Urolithin A 5g

UROLITHIN A - CO TO JEST?

Urolityna A (UA) jest naturalnym związkiem wytwarzanym przez bakterie jelitowe ze spożywanych elagitanin (ET) i kwasu elagowego (EA), złożonych polifenoli, obfitujących w produkty spożywcze, takie jak granat, jagody i orzechy. UA została odkryta 40 lat temu, ale dopiero niedawno zbadano jej wpływ na starzenie się i choroby. UA poprawia zdrowie komórek poprzez zwiększenie funkcji mitofagii i mitochondriów oraz zmniejszenie szkodliwego stanu zapalnego. Kilka badań przedklinicznych pokazuje, w jaki sposób UA chroni przed starzeniem się i związanymi z wiekiem stanami wpływającymi na mięśnie, mózg, stawy i inne narządy. U ludzi korzyści płynące z suplementacji UA w mięśniach są poparte ostatnimi badaniami klinicznymi u osób starszych.

BUDOWA I POCHODZENIE

UA należy do rodziny urolityn, charakteryzujących się budową chemiczną zawierającą rusztowanie α-benzo-kumarynowe. Urolityny są wytwarzane w jelicie grubym w wyniku transformacji za pośrednictwem mikrobiomu naturalnych polifenoli ET i EA, które są zawarte w produktach dietetycznych, takich jak granaty, truskawki, maliny i orzechy włoskie.

Po raz pierwszy zidentyfikowany jako metabolit EA u szczurów w 1980, podobną konwersję ET do UA w jelitach (patrz Słowniczek) wykazano później u wielu gatunków, w tym much i myszy. Pionierskie badanie wykazało również wytwarzanie UA z ET przez ludzką mikrobiotę jelitową, co czyni UA najpowszechniejszym gatunkiem urolityny produkowanym w naturze. W dwóch badaniach klinicznych mierzono następnie UA w ludzkim osoczu po spożyciu granatu, jagód i orzechów. Co ciekawe, konwersja prekursorów diety do UA nie występuje u wszystkich osób. Proces ten jest zmienny i zachodzi tylko u około 40% populacji ludzi w podeszłym wieku. Bycie „producentem UA” wymaga odpowiedniego mikrobiomu jelitowego i różni się w zależności od wieku, stanu zdrowia i spożycia.

Wsparte rosnącym zainteresowaniem interwencjami żywieniowymi w celu rozwiązania stale narastających problemów zdrowotnych starzejącej się populacji, kilka grup badawczych zaczęło badać rolę i znaczenie bezpośredniej suplementacji UA zamiast prekursorów UA.

Kilka produktów dietetycznych zawiera naturalne polifenole, elagotaniny (ET) i kwas elagowy (EA). Po spożyciu takiego pokarmu ET i EA są metabolizowane do UA przez mikroflorę w jelicie grubym. Ta konwersja zachodzi tylko w obecności odpowiedniego mikrobiomu i maleje wraz z wiekiem. Bezpośrednia suplementacja UA omija potrzebę konwersji prekursorów UA za pośrednictwem mikrobiomu. Po wchłonięciu UA pozytywnie wpływa na zdrowie mitochondriów i komórek w stanach i chorobach związanych z wiekiem.

KONWERSJA ELLAGITANINY I METABOLIZM UA

Złożone naturalne polifenole ET i EA są obecne w różnych produktach roślinnych i żywności i są głównymi prekursorami żywieniowymi UA. ET mają bardzo niską biodostępność i są albo bezpośrednio eliminowane w stolcu, albo przekształcane w bardziej biodostępne pochodne. ET są hydrolizowane do EA przez enzymy bakteryjne jelit zwane tannazami. Dalsze reakcje enzymatyczne przekształcają EA w UA i inne urolityny. UA i urolityna B (UB) są najliczniejszymi produktami końcowymi, a UA jest najbardziej konserwatywną i najszerzej zbadaną urolityną wśród gatunków.

Spożywanie pokarmów bogatych w ET nie zawsze wystarcza do narażenia ludzi na UA, ponieważ jego powstawanie zależy od posiadania odpowiedniego mikrobiomu jelitowego. Warto zauważyć, że podjęto kilka wysiłków w celu zidentyfikowania bakterii odpowiedzialnych za konwersję UA. Chociaż niektóre gatunki zostały zaproponowane na podstawie badań ex vivo w kale, bakterie wytwarzające UA w jelicie ludzkim są nadal nieznane.

Po wytworzeniu i wchłonięciu do krwiobiegu UA przechodzi metabolizm fazy 2, tworząc koniugaty UA, głównie UA-glukuronid i UA-siarczan. GluTuronid UA jest najliczniejszą formą UA wykrytą w ludzkim osoczu. Biologiczna rola koniugatów UA in vivo nadal nie jest jasna. Eksperymenty in vitro sugerują, że koniugaty UA mają niższą aktywność biologiczną lub jej brak w porównaniu z UA.

MECHANIZM DZIAŁANIA

1. MITOFAGIA I FUNKCJA MITOCHONDRIALNA

Najbardziej spójnym efektem UA u różnych gatunków jest poprawa zdrowia mitochondriów, efekt obserwowany w komórkach, robakach, myszach i ludziach. Ta korzyść jest napędzana przez oczyszczanie i recykling dysfunkcyjnych mitochondriów, selektywny proces autofagii zwany mitofagią. Mitofagia jest zaburzona wraz z wiekiem oraz w kilku chorobach związanych z wiekiem. Przywrócenie prawidłowych poziomów mitofagii jest obiecującą strategią przeciwdziałania związanemu z wiekiem osłabieniu funkcji narządów.

Mitofagia występuje, gdy mitochondria są uszkodzone lub po ekspozycji na zewnętrzne induktory mitofagii. Proces przebiega kilkoma ścieżkami, które może aktywować UA. Kinaza 1 indukowana przez PTEN (PINK1)/mitofagia zależna od Parkina rozpoczyna się od stabilizacji kinazy PINK1, która rekrutuje i fosforyluje białko Parkin sprzężone z ubikwityną. Parkin z kolei sprzyja ubikwitynacji białek mitochondrialnych, które są fosforylowane przez PINK1 i służą jako miejsca dokowania dla białek adaptorowych, takich jak związane z mikrotubulami białko LC3 i błony fagosomów. Gdy mitochondria zostaną pochłonięte przez błonę fagoforów, łączą się z lizosomami w celu usunięcia organelli. Inne szlaki mitofagów PINK1–niezależne od Parkina aktywują białka mitochondrialne, takie jak BNIP3, NIX i FUNDC1, które bezpośrednio rekrutują LC3 w celu promowania tworzenia autofagosomów.

Schematyczne przedstawienie szlaków mitofagii aktywowanych przez urolitynę A (UA).

UA aktywuje mitofagię zależną od PINK1–Parkina (różowa strzałka) poprzez stabilizację kinazy PINK1. Parkin jest następnie rekrutowany do PINK1 i ubikwitynuje białka mitochondrialne. Łańcuchy ubikwityny są z kolei fosforylowane przez PINK1, co prowadzi do akumulacji fosfoubikwitynowanych białek mitochondrialnych. Służą one jako miejsca dokowania dla białek adaptorowych, takich jak optineurin i p62, które następnie wiążą LC3. UA aktywuje również szlak PINK1–niezależny od Parkina (niebieska strzałka) poprzez zwiększenie mitochondrialnego poziomu BNIP3. BNIP3 rekrutuje LC3 niezależnie od Parkin i innych białek dokujących. W przypadku obu szlaków mitofagii LC3 umożliwia tworzenie błony fagosomów wokół mitochondriów. Pochodzący mitofagosom łączy się z lizosomami. Niskie pH i enzymy hydrolityczne z lizosomów ostatecznie rozkładają mitochondria.

Mitofagia poprawia jakość komórkowej puli mitochondriów i jest ściśle powiązana z generowaniem nowych organelli, co prowadzi do poprawy wydolności oddechowej mitochondriów

U ludzi wykazano, że UA reguluje funkcje mitochondriów systemowo i mięśni szkieletowych. Dane z pierwszego badania fazy I na ludziach z podaniem UA wykazały spadek kilku acylokarnityn w osoczu, markerów odzwierciedlających skuteczność mitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych na poziomie całego organizmu oraz wzrost ekspresja zestawów genów mitochondrialnych w mięśniu.

2. STANY ZAPALNE

Wspólnym efektem dzielonym między modelami przedklinicznymi narażonymi na UA jest osłabienie szkodliwych odpowiedzi zapalnych. Jest to szczególnie istotne klinicznie, ponieważ starzenie się i większość chorób związanych z wiekiem wiąże się z przewlekłym stanem zapalnym o niskim nasileniu. Proces ten, niedawno nazwany starzeniem zapalnym, przyczynia się do związanego z wiekiem osłabienia funkcji komórek i organizmu.

3. DŁUGOŚC ŻYCIA

Jedna z pierwszych publikacji, w których badano bezpośrednie efekty UA in vivo, dotyczyła starzenia się. Porównanie różnych metabolitów granatu badające ich wpływ na długość życia robaków wykazało, że UA wydłuża żywotność o 45%, podczas gdy jego prekursor EA nie ma żadnego wpływu. Po tych badaniach na robakach typu dzikiego, działanie przeciwstarzeniowe UA potwierdzono również w modelu robaka wrn-1 zespołu Wernera, choroby przedwczesnego starzenia się. U myszy leczenie UA znacząco zwiększyło przeżywalność mysiego modelu DMD z podwójnym nokautem (DKO) mdx/Utr-/-, który wykazuje przedwczesną śmierć podobną do ludzkich pacjentów z DMD.

4. FUNKCJE MIĘŚNI SZKIELETOWYCH

Wykazano, że UA zwiększa wskaźniki zdrowia i funkcji mięśni szkieletowych u różnych gatunków i warunków eksperymentalnych. U C. elegans UA zapobiegało związanemu z wiekiem osłabieniu mięśni, na co wskazuje poprawa integralności włókien mięśniowych, zwiększona ruchliwość i wyższy wskaźnik pompowania gardła u starych robaków leczonych UA.

Pozytywny wpływ UA na zdrowie mięśni podczas starzenia się jest zachowany u ssaków. UA podawano w diecie w badaniu profilaktycznym u myszy C57BL/6 w średnim wieku przez 34 tygodnie oraz w badaniu interwencyjnym u starszych myszy przez 6 tygodni. Myszy wykazały zwiększoną siłę mięśni szkieletowych w badaniu profilaktycznym i lepszą wydajność tlenową zarówno w trybie profilaktycznym, jak i interwencyjnym [14]. Wytrzymałość, siła chwytu i siła tężcowa ex vivo były promowane przez UA u myszy dystroficznych mdx i mdx/Utr-/- DKO. Suplementacja UA zwiększyła również aktywność biegową młodych gryzoni, w tym myszy C57BL/6J  i szczurów Wistar.

Podawany dożołądkowo myszom w średnim wieku przez 16 tygodni UA zwiększał markery angiogenezy w mięśniu szkieletowym. Chociaż nie dostarczono żadnych danych funkcjonalnych, jest to istotna obserwacja, ponieważ upośledzona neowaskularyzacja odgrywa ważną rolę w chorobach związanych ze starzeniem się mięśni.

5. CHOROBY UKŁADU KRĄŻENIA

Potencjalne korzyści UA w chorobie sercowo-naczyniowej (CVD) oceniano w przedklinicznych modelach niedokrwienia serca, miażdżycy i DCM.

Wpływ UA na niedokrwienie serca badano w mysim modelu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego (IRI). Zwierzęta leczone wstępnie UA wykazywały zmniejszoną wielkość zawału i częściowe zachowanie frakcji wyrzutowej w porównaniu z kontrolą. Towarzyszyło temu zmniejszenie markerów IRI, takich jak poziom krążącej kinazy kreatynowej i dehydrogenazy mleczanowej oraz zmniejszenie liczby komórek apoptotycznych w sercu. W odrębnym badaniu UA chronił szczury przed miażdżycą, zmniejszając poziom lipidów w osoczu i uszkodzenia aorty. Wreszcie, w szczurzym modelu DCM wywołanej streptozotocyną stwierdzono lepszą kurczliwość mięśnia sercowego po leczeniu UA. Chociaż dane z tych badań są zachęcające, brak szczegółów wymaga odtworzenia wyników z większą liczbą zwierząt w grupie i lepszym raportowaniem metod.

Podawany dożołądkowo myszom w średnim wieku przez 16 tygodni UA zwiększał markery angiogenezy w mięśniu szkieletowym. Chociaż nie dostarczono żadnych danych funkcjonalnych, jest to istotna obserwacja, ponieważ upośledzona neowaskularyzacja odgrywa ważną rolę w chorobach związanych ze starzeniem się mięśni.

6. NEURODEGENERACJA I CHOROBY OUN

Testy na różnych gatunkach i warunkach pokazują, że UA ma działanie neuroprotekcyjne. Cząsteczka wykazuje korzyści w różnych modelach zwierzęcych AD. UA poprawia pamięć asocjacyjną w odpowiedzi na bodźce awersyjne u robaków z nadekspresją amyloidu beta (Aβ1–42), produktu cięcia APP, który tworzy toksyczne agregaty w neuronach. Zwiększone uczenie się, zachowanie pamięci, przeżycie neuronów i neurogenezę w hipokampie osiągnięto dzięki podawaniu UA w mysim modelu AD/PS1. Na poziomie komórkowym UA obniżył zarówno nierozpuszczalne blaszki Aβ1–42, jak i poziom fosforylowanego tau, które są obecnie najważniejszymi markerami związanymi z rozwojem, progresją i ciężkością AD.

Śmierć neuronów i zaburzenia neurologiczne mogą również nastąpić po udarze niedokrwiennym, kiedy komórki mózgowe otrzymują niewystarczającą ilość tlenu z powodu ograniczonego przepływu krwi. UA działał ochronnie w modelu in vivo udaru niedokrwiennego wywołanego zamknięciem tętnicy mózgowej poprzez zmniejszenie objętości zawału i wynikających z niego deficytów neurologicznych.

Ostatnio wykazano, że UA ma działanie neuroprotekcyjne w mysim modelu stwardnienia rozsianego (MS) EAE. Podawanie UA zarówno we wczesnym, jak i późnym stadium zmniejszyło częstość i nasilenie SM, czemu towarzyszyło zmniejszenie liczby komórek dendrytycznych (DC), makrofagów i patogennych komórek Th17, a także zmniejszenie stanu zapalnego i demielinizacji istoty białej.

7. CHOROBY KRĘGOSŁUPA I STAWÓW

Starzenie się jest głównym czynnikiem ryzyka zwyrodnienia krążków międzykręgowych (IDD), choroby kręgosłupa charakteryzującej się postępującym uszkodzeniem krążków międzykręgowych. Testowany w szczurzym modelu IDD nakłuwanego igłą ogona, UA łagodził zniszczenie krążka międzykręgowego i zwężenie krążka międzykręgowego. Zwiększyła również produkcję proteoglikanu i kolagenu, kluczowych cząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej. W innym badaniu wykazano, że ochrona przed IDD była związana ze zwiększoną mitofagią i zmniejszoną apoptozą w komórkach jądra miażdżystego.

W modelu choroby zwyrodnieniowej stawów, związanej z wiekiem i powodującej kalectwo choroby stawów spowodowanej powolną degeneracją chrząstki, UA poprawiła morfologię chrząstki stawu kolanowego i zmniejszyła zwężenie przestrzeni śródstawowej.

8. CHOROBY ZAPALNE JELIT

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna to dwa główne rodzaje nieswoistego zapalenia jelit (IBD). IBD jest na ogół spowodowane dysfunkcją układu odpornościowego, co prowadzi do przewlekłego zapalenia przewodu pokarmowego i dysbiozy bakteryjnej.

UA ma działanie ochronne przeciwko przewlekłemu modelowi IBD wywołanemu przez DSS, prowadząc do zmniejszenia poziomu markerów zapalenia okrężnicy i lepszej integralności śluzówki. Dane te są zgodne z wynikami badań uzupełniających UA w szczurzym modelu ostrego zapalenia okrężnicy wywołanego DSS  i mysim modelu ostrego zapalenia okrężnicy wywołanego TNBS.

Te odkrycia potwierdzają zastosowanie UA w leczeniu innych stanów związanych z dysfunkcją bariery, takich jak zespół jelita drażliwego, rak okrężnicy i celiakia.

9. OSTRE USZKODZENIE NEREK

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) to przejściowy epizod niewydolności nerek lub uszkodzenia, które może wymagać dializy; u znacznej części pacjentów z AKI rozwija się przewlekła choroba nerek.

Wpływ UA podawanego doustnie lub dootrzewnowo testowano w trzech różnych badaniach na myszach lub szczurach, u których AKI indukowano cisplatyną. Pomimo niewielkich różnic w protokołach i małej liczby zwierząt w grupie, UA konsekwentnie zmniejszał uszkodzenia kanalików wywoływane przez cisplatynę, co wykazała histopatologia i zmniejszenie krążących markerów uszkodzenia nerek (kreatyniny). Podawanie UA zmniejszyło liczbę apoptotycznych komórek kanalikowych lub ekspresję markerów apoptozy w nerkach (aktywność kaspazy-3). Podawany w postaci nanocząsteczek w celu zwiększenia biodostępności UA poprawiał nawet przeżywalność myszy, które otrzymały śmiertelną dawkę cisplatyny.

10. ZABURZENIA METABOLICZNE

W kilku eksperymentach in vivo zbadano rolę UA w tkankach metabolicznych i udokumentowano jego działanie ochronne przed dysfunkcjami metabolicznymi, takimi jak dyslipidemia, otyłość i nietolerancja glukozy.

W mysim modelu otyłości indukowanej przez HFD codzienne dootrzewnowe podawanie UA osłabiało akumulację trójglicerydów (TG) w wątrobie oraz obniżało poziom cholesterolu całkowitego, lipoprotein o małej gęstości (LDL) i adiponektyny w osoczu. Nie zaobserwowano wpływu na masę ciała i masę tłuszczu. W osobnej publikacji wykorzystującej model HFD leczenie UA przez zgłębnik doustny spowodowało zmniejszenie liczby adipocytów oraz zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej i masy ciała. Dane te zostały odtworzone w genetycznym modelu otyłości ob/ob z niedoborem leptyny. Niespójne wyniki UA na masę ciała u otyłych myszy można wyjaśnić stosowaniem różnych dawek i dróg podawania. Uzasadnione są dalsze badania, aby rozwiązać ten problem.

W mysich modelach otyłości i cukrzycy typu 2, oprócz zaburzeń metabolicznych związanych z lipidami, UA poprawiał ogólnoustrojową wrażliwość na insulinę mierzoną testem tolerancji glukozy i stężeniem insuliny w osoczu.

UA wykazuje potencjał w leczeniu otyłości i nietolerancji glukozy. Wymagane są dodatkowe badania w celu wyjaśnienia najwłaściwszej drogi i dawki podania.

UA W BADANIACH KLINICZNYCH

UA badano w dwóch rodzajach badań klinicznych: (i) badania asocjacyjne, w których badani otrzymywali ET jako źródło pokarmu, a następnie oceniano ich profil produkcji urolityny oraz interwencyjne badania kliniczne, w których badani bezpośrednio otrzymał UA przez podanie doustne.

Jeśli chodzi o badania interwencyjne, UA podawano bezpośrednio ludziom po raz pierwszy w kontekście randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy I (ClinicalTrials.gov: NCT02655393, https://clinicaltrials.gov/ct2/ pokaż/NCT02655393). Wśród włączonych pacjentów byli zdrowi starsi mężczyźni i kobiety (w wieku od 61 do 85 lat). UA wykazywał korzystny profil bezpieczeństwa, bez obserwowanych działań niepożądanych po pojedynczym podaniu doustnym UA do 2000 mg lub wielokrotnym doustnym (28 dni) UA do 1000 mg na dobę. UA miał również korzystny profil farmakokinetyczny, był biodostępny we wszystkich testowanych dawkach i nie kumulował się w czasie. Wykazywał stosunkowo długi okres półtrwania (t1/2 = 17–22 godz.), najprawdopodobniej z powodu aktywnej recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. UA była obecna w osoczu zarówno jako macierzysta UA i jego glukuronidowe i sulfonowane formy sprzężone, jak i w tkance mięśni szkieletowych, przede wszystkim w formie macierzystej. Osoby suplementowane UA wykazały zwiększone wskaźniki zdrowia mitochondriów. Ekspresja zestawów genów mitochondrialnych została zwiększona w biopsjach tkanki mięśni szkieletowych. Warto zauważyć, że te same zestawy genów były niższe w mięśniach osób starszych w wieku przed osłabieniem w porównaniu ze zdrowymi osobami starszymi. Na lepszą ogólnoustrojową skuteczność mitochondrialną wskazywał spadek poziomu kilku acylokarnityn w osoczu. Podsumowując, to pierwsze badanie kliniczne wykazało, że UA jest bezpieczny, biodostępny i pozytywnie wpływa na mitochondria, odtwarzając wyniki obserwowane w omówionych wcześniej modelach przedklinicznych.

PODSUMOWANIE

Podsumowanie kluczowych skutków biologicznych UA w różnych tkankach i narządach z badań przedklinicznych in vivo i danych z badań klinicznych. UA promuje (+) kilka funkcji fizjologicznych, które zmniejszają się wraz z wiekiem i zmniejsza występowanie (-) wielu stanów patologicznych związanych z wiekiem.

Zwiększone zainteresowanie stosowaniem suplementacji UA w celu promowania zdrowego starzenia się jest wspierane przez dwa kluczowe czynniki. Po pierwsze, wiek może zmniejszać naturalną zdolność wytwarzania UA z jego prekursorów. Po drugie, ludzie potrzebują specyficznego składu mikrobiomu jelitowego, aby przeprowadzić konwersję, proces, który jest zmienny i zachodzi tylko u około 40% populacji ludzi w podeszłym wieku. Warto zauważyć, że dysbioza jelit jest powszechną cechą kilku schorzeń związanych z wiekiem, co może przyczyniać się do upośledzenia wytwarzania UA w jelicie wraz z wiekiem.

Mechanicznie wpływ UA na starzenie się i choroby związane z wiekiem jest pośredniczony przez aktywację mitofagii, poprawę funkcji mitochondriów i zmniejszenie stanu zapalnego, co najprawdopodobniej wiąże się również z jego wpływem na funkcję mitochondriów. Zaproponowano inne mechanizmy działania dla UA, takie jak aktywacja szlaku Ahr/Nrf2 i jego dalsza odpowiedź na stres antyoksydacyjny oraz hamowanie regulatorów proliferacji komórek nowotworowych. Wkład tych mechanizmów w pozytywny wpływ UA na starzenie się wymaga dalszych badań (zob. nierozstrzygnięte pytania).

Aktualne publikacje skupiają się głównie na celach specyficznych dla tkanki lub choroby i jest prawdopodobne, że UA wpływa na różne szlaki w zależności od analizowanego narządu i stanów. Ponadto eksperymenty opisane w tym przeglądzie często wykorzystują różne schematy dawkowania i drogi podawania. Planowanie przyszłych badań nad UA musi uwzględniać tę zmienność. Dodatkowe eksperymenty in vivo powinny zbadać najbardziej odpowiednie ustawienia eksperymentalne w celu ukierunkowania na różne narządy i stany (patrz nierozstrzygnięte pytania).

Z translacyjnego punktu widzenia, UA badano tylko u ludzi pod kątem korzyści dla zdrowia mitochondriów i mięśni. Badanie kliniczne fazy I potwierdziło aktywację biomarkerów mitochondrialnych w mięśniach i osoczu, jak wcześniej wykazano w komórkach i in vivo w organizmach modelowych. Opierając się na tych odkryciach, istnieje mocne uzasadnienie badania wpływu UA w stanach związanych zarówno z dysfunkcją mitochondriów, jak i mięśni. Należą do nich stany związane z wiekiem z silnym komponentem mitochondrialnym, takie jak zanik mięśni i pogorszenie funkcji poznawczych, oraz stany chorobowe, w tym choroby mitochondrialne i dystrofie mięśniowe.

UA odgrywa korzystną rolę w wielu tkankach i jest ściśle powiązany z naszym „ukrytym” układem narządów, mikrobiomem jelitowym [57]. Skład mikrobiomu jelit reguluje zdolność wytwarzania UA z jego prekursorów. Niedawne doniesienie wykazało również wpływ bezpośredniej suplementacji UA na mikroflorę jelitową u otyłych szczurów [58]. Przyszłe badania powinny rzucić światło na gatunki bakterii odpowiedzialne za konwersję UA (ramka 1) i zbadać wzajemne oddziaływanie między UA a mikroflorą jelitową. Może to pomóc w lepszym zrozumieniu roli osi mikrobiom–mitochondria i jej korzyści zdrowotnych [59] (patrz Outstanding Questions).

Coraz więcej literatury wyjaśnia korzystny wpływ UA, naturalnego związku o udowodnionym bezpieczeństwie biologicznym, na promowanie zdrowego starzenia się. Te odkrycia wspierają stosowanie suplementacji UA jako interwencji żywieniowej u ludzi w celu poprawy funkcji mitochondriów i zdrowia organizmu podczas starzenia. Odkrycia te wymagają również dalszych badań w celu odkrycia potencjału terapeutycznego UA w innych stanach zdrowia i chorobach.

LITERATURA CYTOWANA

1. J.C. Espín, et al.

Biological significance of urolithins, the gut microbial ellagic acid-derived metabolites: the evidence so far

Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2013 (2013), p. 270418

2. F.A. Tomás-Barberán, et al.

Urolithins, the rescue of “old” metabolites to understand a “new” concept: metabotypes as a nexus among phenolic metabolism, microbiota dysbiosis, and host health status

Mol. Nutr. Food Res., 61 (2017), p. 1500901

3. R. González-Barrio, et al.

Bioavailability of anthocyanins and ellagitannins following consumption of raspberries by healthy humans and subjects with an ileostomy

J. Agric. Food Chem., 58 (2010), pp. 3933-3939

4. B. Doyle, L.A. Griffiths

The metabolism of ellagic acid in the rat

Xenobiotica Fate Foreign Compd. Biol. Syst., 10 (1980), pp. 247-256

5. B. Cerdá, et al.

Identification of urolithin a as a metabolite produced by human colon microflora from ellagic acid and related compounds

J. Agric. Food Chem., 53 (2005), pp. 5571-5576

6. B. Cerdá, et al.

The potent in vitro antioxidant ellagitannins from pomegranate juice are metabolised into bioavailable but poor antioxidant hydroxy-6H-dibenzopyran-6-one derivatives by the colonic microflora of healthy humans

Eur. J. Nutr., 43 (2004), pp. 205-220

7. B. Cerdá, et al.

Metabolism of antioxidant and chemopreventive ellagitannins from strawberries, raspberries, walnuts, and oak-aged wine in humans: identification of biomarkers and individual variability

J. Agric. Food Chem., 53 (2005), pp. 227-235

8. F.A. Tomás-Barberán, et al.

Ellagic acid metabolism by human gut microbiota: consistent observation of three urolithin phenotypes in intervention trials, independent of food source, age, and health status

J. Agric. Food Chem., 62 (2014), pp. 6535-6538

9. A. Cortés-Martín, et al.

The gut microbiota urolithin metabotypes revisited: the human metabolism of ellagic acid is mainly determined by aging

Food Funct., 9 (2018), pp. 4100-4106

10. A. Cortés-Martín, et al.

Where to look into the puzzle of polyphenols and health? The postbiotics and gut microbiota associated with human metabotypes

Mol. Nutr. Food Res., 64 (2020), p. 1900952

11. C. Domingues-Faria, et al.

Skeletal muscle regeneration and impact of aging and nutrition

Ageing Res. Rev., 26 (2016), pp. 22-36

12. L. Kehoe, et al.

Nutritional challenges for older adults in Europe: current status and future directions

Proc. Nutr. Soc., 78 (2019), pp. 221-233

13. K. Palikaras, et al.

Mechanisms of mitophagy in cellular homeostasis, physiology and pathology

Nat. Cell Biol., 20 (2018), pp. 1013-1022

14. D. Ryu, et al.

Urolithin A induces mitophagy and prolongs lifespan in C. elegans and increases muscle function in rodents

Nat. Med., 22 (2016), pp. 879-888

15. P. Luan, et al.

Urolithin A improves muscle function by inducing mitophagy in muscular dystrophy

Sci. Transl. Med., 13 (2021), Article eabb0319

16. E.F. Fang, et al.

Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease

Nat. Neurosci., 22 (2019), pp. 401-412

17. B. Tuohetaerbaike, et al.

Pancreas protective effects of urolithin A on type 2 diabetic mice induced by high fat and streptozotocin via regulating autophagy and AKT/mTOR signaling pathway

J. Ethnopharmacol., 250 (2020), p. 112479

18. J. Lin, et al.

Urolithin A-induced mitophagy suppresses apoptosis and attenuates intervertebral disc degeneration via the AMPK signaling pathway

Free Radic. Biol. Med., 150 (2020), pp. 109-119

19. C. Ploumi, et al.

Mitochondrial biogenesis and clearance: a balancing act

FEBS J., 284 (2017), pp. 183-195

20. A.M. Toney, et al.

Urolithin A, a gut metabolite, improves insulin sensitivity through augmentation of mitochondrial function and biogenesis

Obesity, 27 (2019), pp. 612-620

21. D. Zou, et al.

Oral delivery of nanoparticle urolithin A normalizes cellular stress and improves survival in mouse model of cisplatin-induced AKI

Am. J. Physiol.-Ren. Physiol., 317 (2019), pp. F1255-F1264

22. R. Singh, et al.

Enhancement of the gut barrier integrity by a microbial metabolite through the Nrf2 pathway

Nat. Commun., 10 (2019), p. 89

23. P.A. Andreux, et al.

The mitophagy activator urolithin A is safe and induces a molecular signature of improved mitochondrial and cellular health in humans

Nat. Metab., 1 (2019), pp. 595-603

24. M.G. Schooneman, et al.

Acylcarnitines

Diabetes, 62 (2013), pp. 1-8

25. C. Franceschi, et al.

Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases

Nat. Rev. Endocrinol., 14 (2018), pp. 576-590

26. M. Larrosa, et al.

Anti-inflammatory properties of a pomegranate extract and its metabolite urolithin-A in a colitis rat model and the effect of colon inflammation on phenolic metabolism

J. Nutr. Biochem., 21 (2010), pp. 717-725

27. M. Guada, et al.

Urolithin A mitigates cisplatin-induced nephrotoxicity by inhibiting renal inflammation and apoptosis in an experimental rat model

J. Pharmacol. Exp. Ther., 363 (2017), pp. 58-65

28. D. Taube, et al.

Fractalkine depresses cardiomyocyte contractility

PLoS ONE, 8 (2013), Article e6983

29. M. Savi, et al.

In vivo administration of urolithin A and B prevents the occurrence of cardiac dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats

Cardiovasc. Diabetol., 16 (2017), p. 80

30. Z. Gong, et al.

Urolithin A attenuates memory impairment and neuroinflammation in APP/PS1 mice

J. Neuroinflammation, 16 (2019), pp. 1-13

31. P.-X. Shen, et al.

Urolithin A ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by targeting aryl hydrocarbon receptor

EBioMedicine, 64 (2021), p. 103227

32. W. Komatsu, et al.

Urolithin A attenuates pro-inflammatory mediator production by suppressing PI3-K/Akt/NF-κB and JNK/AP-1 signaling pathways in lipopolysaccharide-stimulated RAW264 macrophages: possible involvement of NADPH oxidase-derived reactive oxygen species

Eur. J. Pharmacol., 833 (2018), pp. 411-424

33. K.N.M. Abdelazeem, et al.

The gut microbiota metabolite urolithin A inhibits NF-κB activation in LPS stimulated BMDMs

Sci. Rep., 11 (2021), p. 7117

34. X. Fu, et al.

Urolithin A targets the PI3K/Akt/NF-κB pathways and prevents IL-1β-induced inflammatory response in human osteoarthritis: in vitro and in vivo studies

Food Funct., 10 (2019), pp. 6135-6146

35. E.F. Fang, et al.

NAD+ augmentation restores mitophagy and limits accelerated aging in Werner syndrome

Nat. Commun., 10 (2019), p. 5284

36. B. Xia, et al.

Urolithin A exerts antiobesity effects through enhancing adipose tissue thermogenesis in mice

PLoS Biol., 18 (2020), Article e3000688

37. N. Ghosh, et al.

Urolithin A augments angiogenic pathways in skeletal muscle by bolstering NAD+ and SIRT1

Sci. Rep., 10 (2020), p. 20184

38. D.G. Le Couteur, E.G. Lakatta

A vascular theory of aging

J. Gerontol. Ser. A, 65 (2010), pp. 1025-1027

39. L. Tang, et al.

Urolithin A alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury via PI3K/Akt pathway

Biochem. Biophys. Res. Commun., 486 (2017), pp. 774-780

40. G.-H. Cui, et al.

Urolithin A shows anti-atherosclerotic activity via activation of class B scavenger receptor and activation of Nef2 signaling pathway

Pharmacol. Rep., 70 (2018), pp. 519-524

41. S. Prabhakaran, et al.

Acute stroke intervention: a systematic review

JAMA, 313 (2015), pp. 1451-1462

42. A. Ahsan, et al.

Urolithin A-activated autophagy but not mitophagy protects against ischemic neuronal injury by inhibiting ER stress in vitro and in vivo

CNS Neurosci. Ther., 25 (2019), pp. 976-986

43. P.-P.A. Vergroesen, et al.

Mechanics and biology in intervertebral disc degeneration: a vicious circle

Osteoarthr. Cartil., 23 (2015), pp. 1057-1070

44. H. Liu, et al.

Urolithin A inhibits the catabolic effect of TNFα on nucleus pulposus cell and alleviates intervertebral disc degeneration in vivo

Front. Pharmacol., 9 (2018), p. 1043

45. T. Sairenji, et al.

An update on inflammatory bowel disease

Prim. Care, 44 (2017), pp. 673-692

46. E.A.J. Hoste, et al.

Global epidemiology and outcomes of acute kidney injury

Nat. Rev. Nephrol., 14 (2018), pp. 607-625

47. T. Jing, et al.

Protective effect of urolithin a on cisplatin-induced nephrotoxicity in mice via modulation of inflammation and oxidative stress

Food Chem. Toxicol., 129 (2019), pp. 108-114

48. J. Yang, et al.

Ellagic acid and its microbial metabolite urolithin A alleviate diet-induced insulin resistance in mice

Mol. Nutr. Food Res., 64 (2020), p. 2000091

49. P.A. Andreux, et al.

Mitochondrial function is impaired in the skeletal muscle of pre-frail elderly

Sci. Rep., 8 (2018), p. 8548

50. A. Picca, et al.

Gut dysbiosis and muscle aging: searching for novel targets against sarcopenia

Mediat. Inflamm., 2018 (2018), p. 7026198

51. S. Kim, S.M. Jazwinski

The gut microbiota and healthy aging: a mini-review

Gerontology, 64 (2018), pp. 513-520

52. A. Holmes, et al.

Gut dysbiosis and age-related neurological diseases; an innovative approach for therapeutic interventions

Transl. Res., 226 (2020), pp. 39-56

53. J.Y. Jang, et al.

The role of mitochondria in aging

J. Clin. Invest., 128 (2018), pp. 3662-3670

54. J. van Horssen, et al.

Inflammation and mitochondrial dysfunction: a vicious circle in neurodegenerative disorders?

Neurosci. Lett., 710 (2019), p. 132931

55. T.M. Totiger, et al.

Urolithin A, a novel natural compound to target PI3K/AKT/mTOR pathway in pancreatic cancer

Mol. Cancer Ther., 18 (2019), pp. 301-311

56. V. Sorrentino, et al.

Repairing Mitochondrial Dysfunction in Disease

Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 58 (2018), pp. 353-389

57. F. Baquero, C. Nombela

The microbiome as a human organ

Clin. Microbiol. Infect. Off. Publ. Eur. Soc. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 18 (2012), pp. 2-4

58. A.O. Abdulrahman, et al.

Effects of urolithins on obesity-associated gut dysbiosis in rats fed on a high-fat diet

Int. J. Food Sci. Nutr. (2021)

Published online February 2, 2021. https://doi.org/10.1080/09637486.2021.1886255

59. A. Franco-Obregón, J.A. Gilbert

The microbiome-mitochondrion connection: common ancestries, common mechanisms, common goals

mSystems, 2 (2017), Article e00018-17

60. M.V. Selma, et al.

Gordonibacter urolithinfaciens sp. nov., a urolithin-producing bacterium isolated from the human gut

Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 64 (2014), pp. 2346-2352

61. M.V. Selma, et al.

Description of urolithin production capacity from ellagic acid of two human intestinal Gordonibacter species

Food Funct., 5 (2014), pp. 1779-1784

63. M.V. Selma, et al.

The human gut microbial ecology associated with overweight and obesity determines ellagic acid metabolism

Food Funct., 7 (2016), pp. 1769-1774

64. M. Romo-Vaquero, et al.

Deciphering the human gut microbiome of urolithin metabotypes: association with enterotypes and potential cardiometabolic health implications

Mol. Nutr. Food Res., 63 (2019), Article e1800958

65. A. González-Sarrías, et al.

Clustering according to urolithin metabotype explains the interindividual variability in the improvement of cardiovascular risk biomarkers in overweight-obese individuals consuming pomegranate: a randomized clinical trial

Mol. Nutr. Food Res., 61 (2017), p. 1600830

66. G. Istas, et al.

Plasma urolithin metabolites correlate with improvements in endothelial function after red raspberry consumption: a double-blind randomized controlled trial

Arch. Biochem. Biophys., 651 (2018), pp. 43-51

67. V. Meslier, et al.

Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake

Gut, 69 (2020), pp. 1258-1268

68. C. Davis, et al.

Definition of the Mediterranean diet; a literature review

Nutrients, 7 (2015), pp. 9139-9153

69. A. Diot, et al.

Mitophagy plays a central role in mitochondrial ageing

Mamm. Genome, 27 (2016), pp. 381-395

70. A. Bobowska, et al.

Comparative studies of urolithins and their phase II metabolites on macrophage and neutrophil functions

European Journal of Nutrition, 60 (2021), pp. 1957-1972