Neurobiologia ambicji cz. III – 100 sposobów na wsparcie układu dopaminergicznego 3/3

Badanie:

Zbadano wpływ dawki ladastenu (50 mg/kg) na aktywność ekspresji genu hydrolazy tyrozyny (TH) i ekspresji genu dekarboksylazy DOPA (DDC) oraz na zawartość dopaminy i L-DOPA w prążkowiu i podwzgórzu w mózgu szczura w czasie trwania działania leku. W początkowej fazie (pierwsze godziny) działania leku, efekty dopaminergiczne są związane ze wzrostem uwalniania dopaminy. Obserwowana akumulacja L-DOPA i dopaminy jest skorelowana z aktywnością transkrypcyjną badanych genów. Prowadzi to do wniosku, że farmakologiczne działanie ladastenu jest związane z aktywacją de novo syntezy TH i DDC. Istnieje pewna różnica w działaniu ladasten na ekspresję genu TH i DDC kluczowych enzymów w podwzgórzu i prążkowiu mózgu szczura.

Wzmocnienie uwalniania dopaminy w obszarze mezolimbicznym (centrum przyjemności) i wzmacnianie receptorów dopaminy (receptory DRD2 i DRD3)

Badanie:

Tianeptyna (TIA) jest lekiem przeciwdepresyjnym, który, jak wykazano, zmniejsza pozakomórkowy poziom serotoniny i nie wykazuje powinowactwa do receptorów neurotransmiterów. Celem niniejszego badania było ustalenie, czy powtarzające się leczenie TIA wywoływało jakiekolwiek zmiany adaptacyjne w ośrodkowym układzie dopaminowym D (2) / D (3) (behawioralne i biochemiczne) podobne do tych, które opisano wcześniej dla trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych. Eksperymenty przeprowadzono na samcach szczurów rasy Wistar. TIA podawano w dawce 5 i 10 mg / kg raz lub wielokrotnie (dwa razy dziennie przez 14 dni). Fluoksetynę (FLU), stosowaną jako związek odniesienia, podawano również w dawce 10 mg / kg. Otrzymane wyniki wykazały, że TIA lub FLU wielokrotnie zwiększały hiperlokomocję wywołaną przez D-amfetaminę i 7-hydroksy-dipropyloaminotetralinę (7-OH-DPAT). Badanie biochemiczne ujawniło spadek miejsc wiązania [(3) H-7-OH-DPAT po ostrym i powtarzanym leczeniu TIA lub FLU na wyspach Calleja minor, jak również w części otoczkowej jądra półleżącego septi. Z drugiej strony, zarówno TIA, jak i FLU wielokrotnie zwiększały wiązanie [(3) H] chinpirolu (agonisty receptora D (2) / D (3)) w jądrze jądrowym, jak również w rdzeniowej części jądra accumbens septi. Podobne efekty zaobserwowano, gdy wizualizowano receptory D (2) / D (3) dopaminy za pomocą [3H] raklopridu, antagonisty receptora D (2) / D (3) dopaminy. Jednakże, TIA i FLU indukowały obniżenie poziomu kodującego mRNA dla receptorów D (2) dopaminy, nie tylko po powtórzeniu, ale również po ostrym leczeniu. Wyniki te wskazują, że wielokrotne podawanie TIA i FLU indukuje zmiany adaptacyjne w systemie dopaminergicznym D (2) / D (3), a zwłaszcza wzmacnia reaktywność funkcjonalną receptorów D (2) i D (3) dopaminy. Jednak kwestia, czy ta zwiększona reakcja jest ważna dla skuteczności klinicznej przeciwdepresyjnej, pozostaje otwarta.

Zwiększenie poziomów dopaminy.

Badanie:

Wpływ różnych dawek tianeptyny na pozakomórkowe stężenia dopaminy badano w prążkowiu i jądrze półleżącym szczura. Przy 5 (ale nie 2,5) mg / kg dootrzewnowo, tianeptyna zwiększała zewnątrzkomórkową dopaminę tylko w jądrze półleżącym. Przy 10 mg / kg efekt widoczny był również w prążkowiu, ale był mniej zaznaczony i krótszy. Przy 10 mg / kg (i.p.) tianeptyna znacząco zwiększyła pozakomórkowe stężenia kwasu dihydroksyfenylooctowego (DOPAC) i kwasu homowanilinowego (HVA) w obu regionach. Wpływ tianeptyny w dawce 10 mg / kg na dopaminę i jej metabolity nie zmienił się istotnie u zwierząt, które otrzymywały tę dawkę dwa razy na dobę przez 15 dni. Podawanie do komory mózgowej 150 mikrogramów / 20 mikrolitrów 5,7-dihydroksytryptaminy, która znacząco zubożyła serotoninę w mózgu, nie wpłynęło na działanie tioeptyny w dawce 10 mg / kg na pozakomórkowe stężenia dopaminy i HVA w jądrze półleżącym, ale zmniejszyło wpływ na DOPAC. Różne dawki tianeptyny (1, 3 i 10 mg / kg i.p.) nie zmieniały syntezy serotoniny i dopaminy w prążkowiu i jądrze półleżącym. Wyniki pokazują, że tianeptyna zwiększyła pozakomórkowe stężenia dopaminy bardziej w jądrze półleżącym niż w prążkowiu. Wpływ na wynik DA w jądrze półleżącym może być związany z działaniem przeciwdepresyjnym tianeptyny.

Zwiększenie liczby receptorów serotoninowych, dopaminowych i GABA w mózgu, co pomaga poprawić nastrój i zmniejszyć lęk.

Badanie:

Zbadano wpływ podawania nowego leku nootropowego – fenotropilu (N-karbamoilometylo-4-fenylo-2-pirolidonu) w dawce 100 mg / kg na ilościową charakterystykę dopaminy (DA), serotoniny (5-HT), receptory glutaminianu (NMDA), GABA-A (BDZ) i acetylocholiny (nACh) u szczurów przy użyciu warunkowego zadania biernego unikania (PAT) w normalnych warunkach i podczas amnezji indukowanej skopolaminą ex vivo. Stwierdzono, że skopolamina cholinolityczna indukuje znaczny wzrost gęstości (Bmax) receptorów n-choliny w korze (o 99% w porównaniu z kontrolą) i receptorów NMDA w hipokampie (o 93%). Pojedyncze podanie fenotropilu (100 mg / kg, dootrzewnowo) zniosło efekt skopolaminy i zmniejszyło liczbę receptorów nACh i NMDA odpowiednio o 46% i 14%. Fenotropil znosił także działanie skopolaminy na receptory benzodiazepinowe i receptory D1 dopaminy. Skopolamina zmniejszyła gęstość receptorów D1 o 20%, a receptory BDZ o 17%, podczas gdy fenotropil zwiększył gęstość receptorów odpowiednio o 16% i 25%. Fenotropil znacznie zwiększył gęstość receptorów D2 i D3 dopaminy odpowiednio o 29% i 62%. Skopolamina również zwiększyła gęstość receptorów D3 o 44% w porównaniu do kontroli. Nie stwierdzono żadnych zmian w charakterystyce wiązania receptorów 5-HT2 podczas amnezji indukowanej skopolaminą lub podczas leczenia fenotropilem. Wyniki te demonstrują rolę tych receptorów w rozwoju amnezji indukowanej skopolaminą oraz w neurochemicznych mechanizmach przeciw amnestycznego działania fenotropilu.

Hamowanie transportu zwrotnego wychwytu dopaminy, który zwiększa poziom dopaminy i poprawia nastrój i motywację.

Badanie:

S-fenylopiracetam jest optycznym izomerem fenotropilu, który jest klinicznie stosowanym lekiem nootropowym, który poprawia stan fizyczny i funkcje poznawcze. Ostatnio wykazano, że S-fenylopiracetam jest selektywnym inhibitorem transportera dopaminy (DAT), który nie wpływa na receptory noradrenaliny (NE) ani serotoniny (5-HT).
Odkrycia sugerują, że selektywne inhibitory DAT, takie jak S-fenylopiracetam, mogą być potencjalnie przydatne w leczeniu otyłości u pacjentów z zespołem metabolicznym z mniejszymi niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi w porównaniu z innymi środkami anorektycznymi.

Zwiększa aktywność dopaminy (D1) i glutaminianu w regionach decyzyjnych mózgu (takich jak kora przedczołowa)

Badanie:

Przewlekłe leczenie szczurów sulbutiaminą nie wywołało zmian w gęstości receptorów kwasu N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) i (+/-) – alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazol-4-propionowego w korze cingularnej , ale znaczący spadek miejsc wiążących kainian, mierzony za pomocą ilościowej autoradiografii. U tych samych leczonych zwierząt mierzono wzrost miejsc wiążących D1 dopaminergicznych (DA) zarówno w korze przedczołowej, jak i cingularnej, podczas gdy nie wykryto modyfikacji miejsc wiązania D2. Ponadto, ostre podanie sulbutiaminy indukuje spadek miejsc wiążących kainian, ale nie zmienia gęstości receptorów D1 i D2 DA. Ostre wstrzyknięcie sulbutiaminy doprowadziło do obniżenia poziomów DA w korze przedczołowej i poziomie kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego zarówno w korze cingularnej, jak i przedczołowej. Obserwacje te są omawiane pod kątem modulującego działania sulbutiaminy zarówno na transmisje kory mózgowej dopaminergicznej, jak i glutaminergicznej.

Zwiększa poziom dopaminy w mózgu

Badanie:

Wpływ metylofenidatu (MPH) na motywację badano za pomocą zadania progresywnego (PR) u dzieci, którym przepisano MPH w leczeniu ADHD. Dwadzieścia jeden dzieci w wieku od 7 do 12 lat ukończyło dwie sesje testowe, jedną pod wpływem leków, a drugą nie. Podczas każdej sesji dzieci naciskały dźwignię, aby zdobyć wzmocnienia niklowe, gdzie pierwsza prasa spowodowała wzmocnienie i 10 dodatkowych pras było wymaganych dla każdego kolejnego wzmacniacza. Dzieci z MPH miały znacznie wyższą wartość graniczną niż podczas leczenia lekami. Ten związany z MPH wzrost punktu przerwania objawia się znacznym spadkiem czasów interakcji (IRT). Ponadto, podawanie MPH spowodowało znaczne zmniejszenie zmienności IRT. W przeciwieństwie do tego, podawanie MPH nie miało znaczącego wpływu na średnie i zmienność czasu trwania po wzmocnieniu. Wyniki te sugerują, że MPH zwiększyło motywację u dzieci leczonych z powodu ADHD. Ponadto niezdolność MPH do znacznego skrócenia czasu trwania po wzmocnieniu przy jednoczesnym zmniejszaniu IRT sugeruje, że podczas gdy MPH może zwiększać motywację do wykonywania bieżącego zadania, może to mieć niewielki wpływ na inicjację tego zadania.

W słabym stopniu hamuje transportery wychwytu zwrotnego dopaminy, zapobiegając spadkowi dopaminy, jednak ta teoria jest kontrowersyjna

Badanie:

Mechanizmy działania modafinilu nie są dobrze poznane, ale uważa się, że różnią się one od leków pobudzających (metylofenidat i amfetamina), które zwiększają poziom dopaminy w mózgu poprzez celowanie w transportery dopaminy6. Uważa się, że wpływ modafinilu na mózg obejmuje hipokretynę, histaminy, adrenaliny, kwasu γ-aminomasłowego i glutaminianu. 87,8 Jednakże istnieją przedkliniczne dowody na udział dopaminy. Na przykład, myszy pozbawione transporterów dopaminy nie reagują na pobudzające wzbudzanie działanie modafinilu 9, co jest również prawdziwe w przypadku myszy pozbawionych receptorów D1 i D2 10. W badaniach mikrodializ odnotowano, że modafinil zwiększa pozakomórkową dopaminę.9,11-13 Ponadto niedawne badanie obrazowe u znieczulonych małp wykazało znaczące zajęcie transporterów dopaminy za pomocą podawanego dożylnie modafinilu. W tym ostatnim badaniu odnotowano również znaczące zajęcie modulinilu przez transportery norepinefryny, co w połączeniu z niedawnym badaniem czynnościowego rezonansu magnetycznego pokazało, że zmodyfi- aktywność w locus coeruleus, 15 podkreśla rolę nor-adrenaliny w działaniu modafinilu.
W klinicznie istotnych dawkach, modafinil znacząco zwiększa dopaminę w ludzkim mózgu poprzez blokowanie transporterów dopaminy. Wiązanie modafinilu z transporterem dopaminy zachodzi na miejsce wiązania kokainy, ponieważ wiązanie kokainy [11C] w prążkowiu było hamowane przez modafinil. Wraz z rosnącym dowodem z przedklinicznej literatury, to odkrycie zapewnia wsparcie dla roli dopaminy w farmakologicznych działaniach modafinilu u ludzi.

Wzmacnia przewodnictwo poprzez reCeptory D1 i D2

Badanie:

Selegilina jest nieodwracalnym inhibitorem oksydazy monoaminowej (MAO) typu B, który zwiększa poziom dopaminy w prążkowiu i wywiera działanie przeciwdepresyjne. W tym badaniu 180 minut stresu związanego ze stwardnieniem rozsianym zastosowano u myszy w dniu po porodzie (PND) 2-14, a następnie testy behawioralne do określania zachowań podobnych do depresji, takich jak test wymuszonego pływania (FST), test rozbryzgu i test preferencji sacharozowej (SPT) u dorosłych myszy (PND 50). Test otwartego pola (OFT) został również zastosowany do sprawdzenia wyników FST. Zastosowano SCH23390 (antagonista D1) i sulpiryd (antagonista D2) w celu określenia roli receptorów dopaminowych D1 i D2 w przeciwdepresyjnym działaniu selegiliny. Wyniki ujawniły, że stwardnienie rozsiane sprowokowało zachowania podobne do depresji u dorosłych samców myszy, a podawanie selegiliny powodowało osłabienie depresyjnych zachowań u myszy MS. Odkrycia wykazały, że receptory D1 dopaminy ułatwiają pozytywne działanie selegiliny na zachowanie bierne w FST. Ponadto, przeciwdepresyjne działanie selegiliny na trudności hedoniczne odbywa się za pośrednictwem receptora D2 w SPT. Wyniki testu rozbryzgu wykazały, że oba receptory D1 i D2 pośredniczą w ochronnym działaniu selegiliny na problemy motywacyjne i problemy z samoopieką. Na podstawie wyników można wyciągnąć wniosek, że zarówno receptory dopaminergiczne D1 jak i D2 biorą udział w pośredniczeniu w działaniu przeciwdepresyjnym selegiliny. Stwierdzono, że receptory D1 pośredniczą w działaniu na zachowanie rozpaczy, receptory D2 pośredniczą w działaniu na anhedonię, a oba receptory D1 i D2 przyczyniają się do ochronnego wpływu selegiliny na komplikacje motywacyjne.

Zwiększa poziomy dopaminy

Badanie:

Okazuje się, że acetylenowy selektywny inhibitor oksydazy monoaminowej oksydazy monoaminowej (MAO) typu selegiliny (poprzednio nazywany L-deprenylem) jest użytecznym adiuwantem w terapii lewodopą i monoterapii choroby Parkinsona (PD). Selegilina łatwo wchłania się z przewodu żołądkowo-jelitowego i po podaniu doustnym szybko dostaje się do mózgu i rdzenia kręgowego. Lek wiąże się z regionami mózgu o wysokiej zawartości MAO-B, takich jak wzgórze, prążkowie, kora i pień mózgu. Jest on w znacznym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie w wątrobie, z utworzeniem desmetyloselegiliny i metamfetaminy, które są następnie metabolizowane do amfetaminy. Osiemdziesiąt sześć procent dawki 10 mg odzyskano w moczu w ciągu 24 godzin. Dane te sugerują, że akumulacja metabolitów nie występuje. Chociaż nie wszystkie cechy jego działania anty-PD są znane, badania wykorzystujące mózg uzyskany podczas autopsji u pacjentów leczonych 10 mg selegiliny wykazały selektywne hamowanie MAO-B, z równoczesnym zwiększeniem stężenia fenyloetyloaminy i dopaminy (DA). ale nie serotoniny ani noradrenaliny, w zwojach podstawy można uznać za jej sposób działania. Efekty ochronne selegiliny w PD, powodujące opóźnione zapotrzebowanie na terapię lewodopą, zostały różnie zinterpretowane pod względem zaangażowania endogennej neurotoksyny lub mechanizmu wolnego rodnika tlenowego (stres oksydacyjny) w rozwoju PD. Jednakże, mimo że wysunięto wiele różnych hipotez i najnowsze odkrycia podkreśliły znaczenie stresu oksydacyjnego w patogenezie choroby, przyczyna przewlekłej śmierci komórek nigralnych i leżące u jej podstaw mechanizmy pozostają, jak dotąd, nieuchwytne. Dlatego nie ma jasnej wiedzy dotyczącej zrozumienia doniesień o wpływie selegiliny na postęp PD. Niemniej jednak, można się spodziewać, że selegilina będzie miała pewne działanie ochronne w zmniejszaniu produkcji potencjalnie neurotoksycznych związków powodujących katalizowane przez MAO utlenianie DA. Ponadto, niektóre dowody sugerują zarówno pośrednie (poprzez indukcję enzymów wychwytujących rodniki) i bezpośrednią funkcję antyoksydacyjną dla selegiliny. Z drugiej strony, zgłoszony ochronny wpływ selegiliny może również wpływać na zmniejszone wzmacnianie receptora N-metylo-D-asparaginianowego przez miejsce wiążące poliaminę. Wreszcie, działanie selegiliny może również obejmować zapobieganie, a może w pewnym stopniu cofanie, spadek oporności zwykle związany ze starzeniem się komórek z powodu działania podobnego do neurotrofiny. Jednak nawet we wczesnym stadium klinicznym PD, sekwencja zdarzeń prowadząca do śmierci komórek nigru może być zbyt daleko zaawansowana, aby selegilina wykazywała swój maksymalny potencjał.

Chroni neurony dopaminergiczne i jest dobrze tolerowana w chorobie Parkinsona

Badanie:

Selegilina w dawkach stosowanych w chorobie Parkinsona jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem oksydazy monoaminowej typu B, który nasila działanie dopaminergiczne w mózgu i jest stosowany jako monoterapia we wczesnej chorobie Parkinsona lub w połączeniu z lewodopą w bardziej zaawansowanej chorobie. Ponowne zainteresowanie inhibitorami monoaminooksydazy typu B w leczeniu choroby Parkinsona ujawniło się po ostatnich badaniach klinicznych leków w tej klasie. Stosowanie monoterapii selegiliną we wczesnej fazie choroby Parkinsona jest potwierdzone wynikami dużej, dobrze kontrolowanej próby u 800 pacjentów (DATATOP) i kilku innych badań, które wykazały korzyści objawowe, zmniejszenie niepełnosprawności i opóźnienie w potrzebie leczenia. rozpocząć terapię lewodopą. W połączeniu z lewodopą w badaniach trwających do 5 lat u pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą, selegilina poprawiała niepełnosprawność związaną z chorobą, zmniejszała fluktuacje motoryczne końca dawki, a także prowadziła do zmniejszenia dawki i częstotliwości dawkowania lewodopy. SELEGILINA była pierwszym badanym lekiem jako możliwym środkiem neuroprotekcyjnym u pacjentów z chorobą Parkinsona, opartym na badaniach przedklinicznych wskazujących ochronę neuronów dopaminergicznych przed uszkodzeniem. Wyniki szeroko zakrojonych badań klinicznych, w tym opóźnionych i mniejszych wymagań dotyczących lewodopy, mogą rzeczywiście sugerować, że selegilina, oprócz korzyści objawowej, może mieć inny wpływ na progresję choroby. Selegilina jest dobrze tolerowana, a początkowe obawy o zwiększoną śmiertelność związaną z lekiem nie zostały potwierdzone późniejszymi solidnymi metaanalizami.

Badanie:

Phenibut (kwas beta-fenylo-gamma-aminomasłowy HCl) jest substancją neuropsychotropową, która została odkryta i wprowadzona do praktyki klinicznej w Rosji w latach 60. XX wieku. Ma działanie przeciwlękowe i nootropowe (wzmacniające funkcje poznawcze). Działa jako mimetyk GABA, głównie w GABA (B) i do pewnego stopnia w receptorach GABA (A). Pobudza również receptory dopaminy i antagonizuje beta-fenetyloaminę (PEA), przypuszczalny endogenny anksjogenik.

Badanie:

Wpływ Fenibutu który jest strukturalnym analogiem kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), na zawartość monoamin, ich metabolitów i aminokwasów neuroprzekaźnikowych w strukturach mózgowych badano na szczurach Wistar. Ustalono, że pojedyncze podanie fenibutu w dawce 25 mg / kg (i.p.) powoduje statystycznie istotny wzrost zawartości metabolitu dopaminy (kwasu 3,4-dioksyfenylooctowego) i aminokwasu tauryny w prążkowiu. Jednocześnie fenibut nie wpływał znacząco na poziomy GABA, serotoniny i dopaminy w różnych strukturach mózgu i powodował umiarkowany spadek poziomu noradrenaliny w hipokampie.

Badania:

Rasagilina nie ma właściwości podobnych do amfetaminy, w przeciwieństwie do pokrewnego związku selegiliny (Deprenyl, Jumex, Eldepryl).Po subchronicznym podawaniu normalnym szczurom rasagilina zwiększa poziom dopaminy w mikrodializacie prążkowia, prawdopodobnie przez nagromadzenie β-fenyloetyloaminy, która jest doskonałym substratem dla MAO-B, i jest skutecznym inhibitorem transportera dopaminy błony komórkowej (DAT ). Oba te mechanizmy mogą uczestniczyć w działaniu rasagiliny przeciw chorobie Parkinsona u ludzi. Rasagilina ma właściwości neuroprotekcyjne w wielu podstawowych preparatach neuronalnych i liniach komórkowych podobnych do neuronów, co nie jest spowodowane hamowaniem MAO. Ostatnie badania kliniczne wykazały również możliwe właściwości neuroprotekcyjne leku u pacjentów z chorobą Parkinsona u ludzi, o czym świadczy zmniejszona szybkość spadku objawów w czasie.

Zarówno deprenyl, jak i rasagilina (mesylan R (+) – N-propargilo-1-aminoindanu), w stężeniu 1-10 mikroM, zwiększały przeżywalność in vitro szczurzych neuronów dopaminergicznych E14 szczura, które zostały zalane 10% surowicą przez 12 godzin (p <0,05). Rasagilina, ale nie deprenyl, również zwiększała całkowite przeżycie neuronów (MAP2-dodatnie) (p <0,05). W warunkach wolnych od surowicy rasagilina, ale nie deprenyl, zachowywała działanie neuroprotekcyjne na neurony dopaminergiczne. Deprenyl ani rasagilina nie wpływały na neurony GABAergiczne. Clorgyline, inhibitor MAO-A, nie wywierał żadnego z tych efektów. Ochronne działanie rasagiliny na neurony dopaminergiczne, nawet w surowych warunkach wolnych od surowicy, jest uderzające i wymaga dalszych badań pod kątem roli w leczeniu choroby Parkinsona.

Badanie:

Badania na zwierzętach wykazały, że bupropion zwiększa neurotransmisję monoaminergiczną inaczej niż inne leki przeciwdepresyjne. W badaniach na szczurach i myszach bupropion i jego metabolity (hydroksybupropion, treo-hydrobupropion i erytrohydrobupropion) nie zmieniały neurotransmisji serotonergicznej ani presynaptycznie (przez wpływ na uwalnianie serotoniny lub wychwyt zwrotny) lub postsynaptycznie (przez wiązanie z receptorami serotoniny). Bupropion i jego główny metabolit, hydroksybupropion, zmniejszały wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny do synaptosomów szczura i myszy (worki utworzone przez presynaptyczne błony neuronalne, które naśladują presynaptyczną aktywność neuronalną). Ponadto ostre podawanie bupropionu zmniejszało wypalanie neuronów dopaminowych i norepinefrynowych w pniach mózgu szczurów w sposób zależny od dawki, – efekt zgodny ze wzrostem poziomów synaptycznych dopaminy i noradrenaliny, co z kolei hamuje odpalanie neuronów wskutek mechanizmu sprzężenia zwrotnego za pośrednictwem autoreceptora. Ponadto badania mikrodializy, w których mierzono poziomy neuroprzekaźników w jądrze półleżącym swobodnie poruszających się myszy, wykazały wzrost pozakomórkowego stężenia dopaminy i norepinefryny w odpowiedzi na podawanie bupropionu w zwierzęcym modelu depresji Porsolta, , a inne badanie mikrodializy wykazało zwiększone stężenia dopaminy i norepinefryny w korze przedczołowej szczura w odpowiedzi na podawanie bupropionu. Wreszcie, podawanie leków blokujących dopaminę lub norepinefrynę zmniejszyło działanie przeciwdepresyjne bupropionu i jego metabolitu hydroksybupropionu na zwierzęcych modelach depresji. Te dane przedkliniczne wskazują, że mechanizm działania bupropionu najprawdopodobniej obejmuje hamowanie podwójnego wychwytu dopaminy i noradrenaliny.

Badanie:

In vitro, amisulpryd ma wysokie powinowactwo i selektywność wobec receptorów ludzkiej dopaminy D2 (Ki = 2,8 nM) i D3 (Ki = 3,2 nM). Amisulpryd wykazuje właściwości antagonistyczne względem D3 i zarówno pre-, jak i postsynaptyczne receptory dopaminy D2-podobne prążkowia lub jądra szczura accumbens in vitro. Przy niskich dawkach (≤10 mg / kg) amisulpryd preferencyjnie blokuje presynaptyczne autoreceptory dopaminy, które kontrolują syntezę i uwalnianie dopaminy u szczura, podczas gdy w wyższych dawkach (40–80 mg / kg) widoczne jest zajęcie i antagonizm postsynaptycznego receptora dopaminy D2. W przeciwieństwie do tego haloperidol jest aktywny we wszystkich tych modelach w tym samym zakresie dawek. Amisulpryd preferencyjnie hamuje wiązanie in vivo antagonisty D2 / D3 [3H] raklopridu do układu limbicznego (ID50 = 17 mg / kg) w porównaniu z prążkowiem (ID50 = 44 mg / kg) szczura, zwiększa tkankę prążkowia i limbiczną. Kwas 3,4-dihydroksyfenylooctowy o podobnej sile działania i skuteczności preferencyjnie zwiększa pozakomórkowe poziomy kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego w jądrze półleżącym w porównaniu z prążkowiem. Haloperidol wykazuje podobną siłę do wypierania wiązania in vivo [3H] raklopridu w obszarach prążkowia i limbicznych i korzystnie zwiększa poziom 3,4-dihydroksyfenylooctowy tkanki prążkowia. Obecne dane charakteryzują amisulpryd jako specyficznego antagonistę receptora dopaminy o wysokim i podobnym powinowactwie do receptora dopaminowego D2 i D3. In vivo wykazuje stopień selektywności limbicznej i preferencyjny efekt w niskich dawkach na autoreceptory dopaminy D2 / D3. Ten nietypowy profil może wyjaśniać skuteczność terapeutyczną amisulprydu w leczeniu zarówno pozytywnych, jak i negatywnych objawów schizofrenii.

Badania:

• W normalizowaniu wydajności komory transportowej szczurów leczonych 1 mg / kg tetrabenazyny: “Depresja indukowana przez tetrabenazynę była w pełni antagonizowana przez 5 mg/kg (-)-deprenylu, 2,5 mg/kg (-)-PPAP i 0,05 mg/kg (-)-BPAP. (-)-BPAP okazał się około 50 razy silniejszy niż (-)-PPAP i około 100 razy silniejszy niż (-)- deprenyl (i prawdopodobnie racemiczny PPAP) w tej metodzie.
• (-)-PPAP silnie wzmacnia indukowane elektrycznie uwalnianie [3H] -noradrenaliny i [3H] -dopaminy przy stężeniu 2,5 mg/l (10 mM/l) i stężenie [3H]-serotoniny przy 10 mg/l (40 mM/l) stężenie (-)-BPAP silnie wzmacnia stymulację nerwów wywołane uwalnianie noradrenaliny, dopaminy i serotoniny [0,05 μg/l (0,18 μM/L), 0,05 mg/l (0,18 μM/L), oraz 0,01 mg/l (0,36 nM/L), odpowiednio]. (-)-BPAP okazał się około 50 razy silniejszy niż (-)-PPAP dla poprawy uwalniania NE i DA, i znacznie silniejszy niż (-)-PPAP na ulepszaniu uwalniania 5-HT.
• (-)-BPAP okazał się słabym, selektywnym inhibitorem MAO-A. Stwierdzono, że wartości IC50 w mózgu myszy dla (-)-BPAP wynoszą 4,0 × 10-7 M dla MAO-A i 2,8 × 10 -4 M dla MAO-B “…” (-)-BPAP, oczywiście ze względu na swoje bliskie podobieństwo strukturalne do tryptaminy, jest słabym, selektywnym inhibitorem MAO-A, ale ten efekt jest z farmakologicznego punktu widzenia nieistotny Wpływ (-)-BPAP w pojemniku transferowym wynika wyłącznie z jego działania CAE, ponieważ substancja ta jest 10 razy silniejsza niż clorgyline w antagonizowaniu depresji indukowanej tetrabenazyną, natomiast 10 000 razy słabsza niż clorgyline w hamowaniu aktywności MAO-A. (-)-BPAP jest inhibitorem MAO-A, ale jest słaby, a MAO jest mało prawdopodobne, aby był istotny w niższych stężeniach, w których (-)-BPAP wykazuje efekty “działania katecholaminergicznego/wzmacniającego aktywność serotoninergiczną, CAE/SAE.
• Wartości IC (50) dla wpływu (-)-BPAP na wychwyt [3H] dopaminy, [3H] norepinefryny i [3H] serotoniny wynosiły 42 +/- 9, 52 +/- 19 i 640 +/- 120 nM, odpowiednio. Wartości IC (50) dla wpływu (-)-BPAP na ester metylowy [125I] 3 beta-4-jodofenylo) tropano-2-beta-karboksylowego ([125I] RTI-55) wiążący się z hDAT, hNET, i hSERT wynosiły odpowiednio 16 +/- 2, 211 +/- 61 i 638 +/- 63 nM.

Badanie:

Celem niniejszej pracy było zbadanie wpływu Semaxu na parametry neurochemiczne układów dopaminergicznych i serotoninergicznych u gryzoni. Zawartość w tkance kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w prążkowiu była znacznie zwiększona (+ 25%) 2 godziny po podaniu Semaxu. Poziom zewnątrzkomórkowego 5-HIAA w prążkowiu stopniowo zwiększał się do 180% w ciągu 1-4 godzin po podaniu Semaxu (0,15 mg / kg, ip). Sam peptyd nie zmienił tkankowych i pozakomórkowych stężeń dopaminy i jej metabolitów. Semax wstrzyknięty 20 minut przed d-amfetaminą znacznie zwiększył wpływ tego ostatniego na pozakomórkowy poziom dopaminy i na aktywność lokomotoryczną zwierząt. Wyniki ujawniają pozytywny wpływ modulujący Semaxu na układ serotoninergiczny prążkowia i zdolność do zwiększenia uwalniania dopaminy zarówno w prążkowiu, jak i zachowania lokomotorycznego wywoływanego przez d-amfetaminę.

Badanie:

Zbadano działanie pentadecapeptydu żołądkowego, BPC 157, na chorobę Parkinsona u myszy, wraz z jego zbawienną aktywnością na zmiany żołądka wywołane przez czynniki parkinsoniczne. Środki parkinsoningowe, 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (MPTP) (30,0 mg x kg (-1) bwip raz dziennie przez 6 dni, a po 4 dniach raz 50,0 mg x kg (-1) bwip) lub rezerpinę (5,0 mg x kg (-1) bwip) zastosowano ip BPC 157 (1,50 mikrograma lub 15,0 ng x kg (-1) b.w. I.p.) naniesiono 15 min wcześniej lub alternatywnie 15 min po każdym podaniu MPTP. W badaniach dotyczących rezerpiny, BPC 157 (10,0 mikrogramów lub 10,0 ng x kg (-1) b.w.p.p.) podano 15 min przed rezerpiną lub w już ustalonej pełnej katalepsji 24 h później. BPC 157 silnie poprawiło orientację somatosensoryczną upośledzoną przez MPTP i zmniejszyło indukowaną przez MPTP nadaktywność, a co najważniejsze, nieprawidłowości motoryczne MPTP (drżenie, akinezja, katalepsja – w przeciwnym razie bardzo widoczne w kontroli zasolenia), prowadząc do prawie całkowitego zniesienia, w przebieg leczenia MPTP w grupie kontrolnej. Podobnie, w doświadczeniach z rezerpiną, BPC 157 silnie zapobiegało rozwojowi w inny sposób bardzo silnej katalepsji, a po zastosowaniu 24 godzin później odwracała ustaloną katalepsję. Ponadto konsekwentnie obserwowano zmniejszenie hipotermii rezerpiny (wstępne traktowanie BPC 157) i odwrócenie dalszego znaczącego spadku temperatury (BPC 157 po leczeniu). Biorąc pod uwagę te dane, ponieważ dwa najbardziej odpowiednie modele zwierzęce były konsekwentnie stosowane i ponieważ wykazano wysoką skuteczność w przed i po traktowaniu, schematach mikrogramów i ng, BPC 157 jako organoprotektor powinien być dalej badany terapeutycznie. Dodatkowo, podając w którymkolwiek z tych schematów, pentadecapeptyd BPC 157 silnie tłumił zmiany w żołądku u myszy, które inaczej konsekwentnie pojawiały się u myszy leczonych MPP z parkotermiczną neurotoksyną.

Może również chronić przed wyczerpaniem dopaminy (po użyciu stymulantów)

Badanie:

Wykazano, że nowy pentadecapeptyd żołądkowy, BPC 157, łagodzi różne zmiany chorobowe (tj. Przewód żołądkowo-jelitowy, wątrobę, trzustkę, neurony somatosensoryczne). Sugeruje to interakcję z układem dopaminowym. BPC 157 stosowany osobno, nie wpływa na ogólne zachowanie ani nie indukuje stereotypii.
Najpierw zbadano wpływ pentadecapeptydu BPC 157 na stereotypię i akustyczną reakcję przestrachu u szczurów, podając profilaktycznie (10 mikrogramów / kg ip) lub terapeutyczny (10 ng / kg ip) schemat, z agonistą pośrednim agonistą amfetaminy (10 mg / kg ip).
Nastąpiło wyraźne osłabienie stereotypowego zachowania i akustycznej reakcji przestrachu. Kiedy lek podawano w momencie maksymalnej pobudliwości wywołanej amfetaminą, nastąpiło odwrócenie tego zachowania. Dalszy nacisk położono na wpływ tego pentadecapeptydu na zwiększone zachowanie wspinaczkowe u myszy wcześniej traktowanych haloperidolem antagonistą dopaminy (5,0 mg / kg ip), a następnie leczono amfetaminą (prowokacja 20 mg / kg ip 1, 2, 4 i 10). dni po wstępnym leczeniu haloperidolem). Protokół ten jest zwykle używany do badania nadwrażliwości behawioralnej na działanie stymulujące amfetaminę.
Prawie całkowite odwrócenie stwierdzono, gdy pentadekapeptyd był podawany razem z haloperidolem. Łącznie dane te dostarczają przekonujących dowodów na interakcję pentadecapeptydu BPC 157 z układem dopaminowym.