Neurobiologia ambicji cz. I – Budowa i rola układu nagrody

UKŁAD NAGRODY OD PODSTAW

Aby móc przejść do konkretów musimy przybliżyć podstawowe pojęcia dotyczące układu dopaminergicznego oraz zwroty, które będą pojawiały się w dalszej części tekstu.

Jak wszyscy zapewne wiemy dopamina jest neuroprzekaźnikiem, który powstaje w wielu obszarach mózgu. Neurony pochodzące z istoty czarnej prążkowanej rozwijają się w prążkowiu grzbietowym przez przewód nigrostriatalny, podczas gdy neurony pochodzące z brzusznego pola nakrywki wyrastają w korze i prążkowiu brzusznym (jądro półleżące) poprzez przewód mezolimbiczny. Neurony dopaminergiczne łączą się z wieloma obszarami mózgu, co prowadzi do implikacji układu dopaminergicznego w wielu funkcjach, takich jak nagradzanie, uczenie się, motywowanie, reakcja na bodźce i ruch.

Rysunek 1 ilustruje ważne szlaki dopaminergiczne w mózgu. Ścieżki te przenoszą dopaminę z jednej części mózgu do drugiej. Pośród ośmiu szlaków dopaminergicznych występuje szlak mezolimbiczny. Z śródbrzusznego obszaru nakrywkowego śródmózgowia (VTA) szlak ten przekazuje dopaminę do jądra limbicznego, czyli zbioru neuronów w prążkowiu mózgu.

Przedstawiony szlak nigro-striatalny zaznaczony na czerwono składa się z neuronów dopaminergicznych pochodzących z istoty czarnej, wystających do prążkowia. Uważa się, że ten odcinek odpowiada za kontrolę motoryczną.

Szlak mezolimbiczny (zaznaczony na ciemnnopurpurowo) składa się z neuronów dopaminergicznych wystających z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) do jądra półleżącego, kory czołowej i hipokampa. Obszar ten odpowiada za motywację, nagradzanie oraz uczenie się.

Brzuszne pole nakrywkowe śródmózgowia (VTA): ten obszar śródmózgowia zawiera różne rodzaje neuronów, które są w stanie przemieszczać się do wielu różnych obszarów mózgu. Poprzez niemielinizowaną przyśrodkową wiązkę przodomózgowia, VTA komunikuje się z jądrem półleżącym. Uważa się, że odgrywa ważną rolę w systemie nagrody. Jest również uznawany za czynnik uzależnienia od substancji psychoaktywnych, motywacji i niektórych zaburzeń psychicznych. Zakłócenie tego szlaku powiązano z chorobą Parkinsona, schizofrenią i zespołem nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD). Ten obszar mózgu jest jedną z kluczowych lokalizacji, na które działają powszechnie znane środki psychoaktywne, takie jak alkohol i heroina.

Z kolei gałka blada brzuszna (Ventral pallidum) jest odpowiedzialna za intergrację sygnałów dopaminergicznych z ośrodków motywacyjnych/nagrody oraz ruchu motorycznego w mózgu.

Jądro półleżące (nucleus accumbens) jest częścią brzusznego prążkowia, która składa się z średnich neuronów kolczastych. Dwa podregiony zwane powłoką i rdzeniem to odpowiednio obszary limbiczne i motoryczne. Neurony w tej części mózgu otrzymują wiadomości od neuronów w VTA, hipokampie, przyśrodkowej korze przedczołowej i ciele migdałowatym.

Hippocampus, umiejscowiony w środkowej części płata skroniowego, jest strukturą, która ma związek z tworzeniem pamięci.

Amygdala umiejscowiona w płacie skroniowym przednim do hipokampa, ta duża masa jądrowa odpowiada za strach, lęk oraz inne emocje. 

Przerywane strzałki wskazują konkretne obszary w mózgu natomiast strzałki z linii ciągłej wskazują na dopaminergiczne linie neuronalne.

Niezbędne w utrzymaniu jego prawidłowej aktywności są odpowiednie typy receptorów dopaminowych. Istnieją dwa ewolucyjnie i genetycznie różne podtypy receptorów dla dopaminy w układzie dopaminergicznym i łącznie pięć znanych odrębnych receptorów. Rodzina receptorów dopaminergicznych typu D1 obejmuje receptory dopaminowe (D1) i (D5), są one sprzężone z białkiem Gs (pełnia rolę stymulującą). Rodzina receptorów D2 obejmuje dwa receptory dopaminowe (D2), dopaminowe trzy (D3) i cztery (D4) sprzężone są białkiem Gi (pełnią funkcję inhibitujacą). Wydaje się jednak, że te dwie rodziny receptorów dopaminowych nie działają w izolacji od siebie, ponieważ wykazano, że aktywacja receptorów D1 w prążkowiu szczura powoduje przesunięcie receptorów D2 do “niskiego poziomu wiązania” dla dopaminy. Podobnie pokazano, że receptory D1 i D2 fizycznie oddziałują w pewnych obszarach mózgu, prawdopodobnie działając synergistycznie i wpływają na dalszą sygnalizację. 

Receptory dopaminowe różnią się od siebie anatomicznymi lokalizacjami w określonych neuronach, różnią się gęstością w określonych obszarach mózgu a można je wykryć zarówno presynaptycznie jak i postsynaptycznie, w zależności od rodzaju tkanki lub neuronu. Ekspresja receptora dopaminy występuje prawie we wszystkich obszarach mózgu, ale najbardziej eksponowane są regionach nigrostriatalnych i mezolimbicznych, w tym w prążkowiu, VTA oraz korze. Dystrybucja receptorów dopaminy w mózgu jest zróżnicowana, specyficzne receptory dopaminy ulegają rózniej ekspresji na wyższych lub niższych poziomach w poszczególnych obszarach mózgu. Pięć znanych receptorów dopaminergicznych różni się powinowactwem do dopaminy, naturalnych ligandów, aktywności receptora, lokalizacji anatomicznych, sekwencji genetycznej, a tym samym aktywności fizjologicznej. Receptory dopaminy współdziałają ze sobą w celu wytworzenia zintegrowanych odpowiedzi sygnałów w mózgu i ciele.

Na ekspresję receptora dopaminy mogą wpływać poziomy dopaminy w układzie, poziomi długości leczenia środkami farmakologicznymi, a także inne bodźce zewnętrzne pośredniczone przez zachowania wynagradzające, takie jak aktywność seksualna lub ćwiczenia. Jednak ogólne odpowiedzi dopaminergiczne i sygnalizacja są również zależne od innych czynników, takich jak wytworzona odpowiedź elektryczna (sygnalizacja dopaminy może działać zarówno pobudzająco jak i hamująco w zależności od okoliczności) oraz interakcje z innymi neuroprzekaźnikami i cząsteczkami sygnałowymi. Na przykład wykazano, że układ dopaminergiczny oddziaływuje z glutaminianem, GABA, acetylocholiną, i serotoniną. W zależnosci od zaangazowania receptora i umiejscowienia anatomicznego, receptory dopaminy aktywują lub tłumią różne kaskady sygnałowe poprzez wpływ na kanały wapniowe lub potasowe w komórce nerwowej. Reprezentatywną synapsę dopaminergiczną przedstawiono na Rys.2. Przedstawiono na nim jedynie możliwe szlaki sygnałowe dla receptorów D1-podobnych.

Rysunek nr 2 przedstawia reprezentatywną synapsę dopaminergiczną. Szlaki sygnałowe w neuronie postsynaptycznym sa jedynie reprezentatywne dla sygnalizacji receptora podobnego do D1 (który zwiększa cAMP). Jak wiadomo receptory D2 mają przeciwny wpływ na aktywnośc cAMP a zatem nieco inne kaskady sygnalizacji. Skróty: AC5 – cyklaza adenylanowa 5; ATP – trójfosforan adenylu; CREB – białko wiążące cykliczne odpowiedzi AMP; DARPP-32 fosfoproteina regulowana dopaminą i cykliczna AMP (uważana za istotną w sygnalizacji pozytywnego sprzężenia zwrotnego); D1 – receptor dopaminy 1; MAPK – kinaza białkowa aktywowana mitogenem; PKA – kinaza białkowa A; PKC – kinaza białkowa C; PLC – Fosfolipaza C; VMAT – transporter pęcherzykowy monoaminy; c-fos – gen wczesnej odpowiedzi.

Ważnym czynnikiem pośredniczącym w przekazywaniu sygnałów w dół jest zmiana ekspresji genu, a sygnalizacja receptora dopaminy na tą ekspresję wpływa. Kilka natychmiastowych, wczesnych genów, które są aktywowane w neuronach dopaminergicznych po stymulacji, obejmują te z rodziny Fos. Fos jest czynnikiem transkrypcyjnym, który jest regulowany w górę w połowie mózgu w odpowiedzi na stymulację od leków lub innych naturalnych bodźców nagradzających tj. jak zachowania seksualne bądź ćwiczenia. Fos jest produktem bezpośredniego wczesnego genu c-Fos, a ekspresja c-Fos jest regulowana przez sygnalizację dopaminową. Badania farmakologiczne wykazały, że immunoreaktywność c-Fos w prążkowiu i innych kluczowych obszarach mózgu wzrasta po podaniu agonistów D1 i D2 co sugeruje, że Fos może być ważny jako dalszy gen regulowany przez sygnał dopaminergiczny. ΔFosB, czynnik transkrypcyjny, a także członek rodziny białek Fos, jest podobnie podwyższony w odpowiedzi na nadużywanie środków psychoaktywnych i ćwiczenia fizyczne. Wyrażenie ΔFosB jest zwykle trwalsze niż Fos i uważa się, że ma ono wpływ na długoterminowe zmiany w zachowaniu. Neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) wydaje się również częściowo regulowany przez sygnał dopaminowy i wykazano, że wzrasta on w wyniku wysiłku fizycznego. Dodatkowo uważa się, że działanie przeciwdepresyjne ćwiczeń odbywa się poprzez układ dopaminowy i zwiększoną ekspresję BDNF. 

Sygnalizacja dopaminowa ma również bezpośredni wpływ na poziom ekspresji niektórych neuropeptydów, w tym substancji P, dynorfiny, enkefaliny i oreksyny. Neuropeptydy mogą również modulować ekspresję innych genów i przekazywanie sygnałów w dół, podkreślając możliwe pośrednie efekty sygnalizowania dopaminy w dalszych zmianach ekspresji genów.

Powszechnie przyjmuje się, że układ dopaminowy jest głównym mediatorem uzależnienia od substancji psychoaktywnych. Wiadomo, że centra nagrody dopaminy angażują neurony w brzusznym obszarze nakrywkowym, które wystają do jądra półleżącego i innych regionów przodomózgowia. Postawiono hipotezę, że osoby uzależnione od ryzykownych zachowań, środków psychoaktywnych i gier hazardowych mogą mieć genetycznie odmienne układy dopaminowe, które predysponują je do takiego zachowania. Hipotezę tę potwierdzają wyniki badań nad podawaniem metylofenidatu (leku psychoaktywnego) osobom nie zażywającym addyktogenów (substancji uzależniających), których ekspresja receptora D2 była wysoka w mózgu. Podawanie metylofenidatu tym pacjentom wywoływało uczucie niechęci, w przeciwieństwie do tego, co się działo, gdy metylofenidat był podawany osobom o niskim poziomie ekspresji receptora D2; u tych osób lek powodował uczucie przyjemności. Dodatkowe dowody na gryzoniach sugerują zarówno receptory dopaminowe D1-podobne jak D2-podobne, a gen transportera dopaminy może być mediatorem w uzależnieniu. 

ZA CO ODPOWIADA DOPAMINA? 

Regulacja motywacji

Dopamina znana również jako “molekuła motywacji” odpowiedzialna jest za wewnętrzny napęd do wykonywania czynności. A wykonujemy je gdyż uważamy je za satysfakcjonujące. Dlatego też odpowiedzialna jest za zachowanie związane z nagrodą. Aktywacja neuronów dopaminowych powoduje dobre samopoczucie (uzyskanie nagrody) podczas gdy inaktywacja powoduje awersję. W doświadczeniach na zwierzętach wysokie, umiarkowane i niskie stężenia dopaminy wywołują odpowiednio stan euforyczny, poszukiwanie oraz awersję. Aktywność dopaminergiczna zwiększa eksplorację. A ciekawość i zainteresowanie są ważnymi składnikami wewnętrznej motywacji. U różnych gatunków ssaków istnieje powiązanie między dopaminą a pozytywnymi doświadczeniami związanymi z poszukiwaniem, uczeniem się nowych rzeczy oraz zainteresowaniem swoim środowiskiem. Ludzie z kolei często doświadczają samoistnie stanów przypływu motywacji w trakcie wykonywania codziennych czynności, co wynika ze zwiększonego poziomu receptorów dopaminy D2 w określonych obszarach mózgu. Z drugiej strony niski poziom dopaminy sprawia, że ludzie podobnie jak zwierzęta rzadziej pracują a blokada dopaminy poważnie upośledza wysiłki zmierzające do uzyskania nagrody.

Zwiększenie antycypacji przyjemności

Po wystawieniu na bodziec nagradzający mózg reaguje uwalniając więcej dopaminy. W tych sytuacjach uwalniania dopamina stymuluje do poszukiania przyjemnej aktywności. Przyjemne doświadczenia takie jak seks, jedzenie, gry, a nawet nadużywanie środków psychoaktywnych mogą zwiększać uwalnianie dopaminy. Ten mechanizm działający poprzez nagradzanie zachowań tj. poszukiwanie pokarmu i schronienia czy reprodukcja jest niezbędny do przetrwania gatunku a aktywacja jego szlaku związana jest ścisle z dobrym samopoczuciem. Histamina działająca na receptory histaminowe H1 może uwrażliwiać receptory dopaminowe. Dlatego też osoby z podwyższonymi poziomami histaminy lub silniejszą aktywacją receptora H1 mogą odczuwać większą przyjemność płynącą z działania dopaminy.

Co ciekawe dopamina nie pośredniczy w odczuwaniu przyjemności, gdyż dowiedziono, że utrata dopaminy nie wpływa na odczuwanie przyjemności u ludzi i zwierząt. To za co jest odpowiedzalna to oczekiwanie uczucia przyjemności u ludzi.
Przyjemne doznania odczuwane podczas uwalniania dopaminy w mózgu działają jako motywacja lub nagroda za poszukianie tych działań, które (przynajmniej historycznie) przyniosłyby nam korzyść. Celowo zaznaczyliśmy “historycznie” gdy np. jedzenie fast-foodów również odpowiada za wydzielenie dopaminy jednak już niekoniecznie warunkuje nasze przetrwanie.

Uwalnianie dopaminy w naszych mózgach zapewnia nam jedno z najbardziej przyjemnych doznań, jakie mozemy doświadczyć w sposób naturalny, a zatem może być bardzo silną siłą napędową naszych działań. Aczkolwiek doświadczenie cieszenia się z czegoś, np. zjedzenia dobrego posiłku jest kontrolowane głównie przez inne substancje, takie jak opioidy.

Tworzenie pamięci i uczenie się

Aktywność dopaminy w mózgu odgrywa duża rolę w tworzeniu pamięci i uczeniu się. Jest niezbędna do długoterminowego przechowywania i odzyskiwania danych. Dopamina sygnalizuje ważne wydarzenia, które mają znaczenie motywacyjne. Zapewnia to, że wspomnienia są istotne i dostępne dla przyszłych zachowań. Odgrywa również istotną rolę w pamięci roboczej. W ramach przypomnienia – pamięć robocza to zdolność do wykorzystania informacji z pamięci krótkotrwałej i wykorzystanie jej do kierowania własnymi działaniami. Dopamina promuje aktywność komórek nerwowych zaangazowanych w pamięć roboczą.

Serotonina współdziała z dopaminą w tworzeniu pamięci. Aktywacja receptorów serotoninowych może zwiększać uwalnianie dopaminy w częściach mózgu, które biorą udział w poznaniu i powstawaniu pamięci, tj. kory przedczołowej i hipokampie.

Uwalnianie dopaminy powoduje, że osoba jest motywowana przez określone bodźce. Może kontrolować i uczyć poszczególnych zachowań. W związku z tym odgrywa ważną rolę podczas nauki opartej na nagrodach.

Skupienie i koncentracja uwagi

Badania wykazały, że deficyty dopaminy w płatach czołowych mogą powodować zmniejszenie koncentracji uwagi. Umiarkowane jej poziomu (niezbyt wysokie i niezbyt niskie) poprawiają zdolność jednostek do skutecznego przełączania uwagi między zadaniami. Ponadto umiarkowane poziomy dopaminy kierują uwagę bardziej efektywnie na bodźce, które są istotne dla bieżących zadań.

Wpływ na kreatywność

Badania pokazują że ludzka kreatywnośc zależy od dopaminy. Jednak jest to zjawisko dość złożone, a różne aspekty kreatywności zależą od różnych systemów dopaninergicznych.

Po raz pierwszy zwróconą uwagę na tę zależność podczas obserwacji osób z chorobą Parkinsona poddanych terapii dopaminergicznej, o których zaczęły rozwijać się tendencje artystyczne, wykazując zwiększoną kreatywnośc werbalną i wizualną. Dopamina warunkuje elastycznośc poznawczą – jeden z głównych elementów kreatywności i kreatywnego myślenia. Odpowiedzialna jest również za otwartość na nowe doświadczenia.

U zdrowych ludzi kreatywność była dodatnio skolerowana z istotą szarą – obszarze mózgu bogatym w dopaminę.

Stwierdzono również, że różne aspekty kreatywności odnoszą się do SNP w genach COMT, DRD2 i DRD4.

SNP w DRD2 jest związane ze zmniejszonymi miejscami wiązania dopaminy w mózgu. Allel ten był powiązany z wyższą kreatywnościa werbalną.

Z kolei polimorfizm w DRD4 ma złożony związek z kreatywnością. DRD4-7R wiąże się z upośledzoną elastycznością związaną z niską kreatywnością. Z drugiej strony allel ten wiąże się z wyższym poszukiwaniem nowości związanym z wiekszą elastycznością i kreatywnością.

I jeszcze na koniec – okazuje się, że nawet jedzenie może wpływać na nasz sposób myślenia! Zadań wymagających głębokich przemyśleń lepiej podejmować się w trakcie diety bogatej biochemiczny prekursor dopaminy – l-tyrozynę lub jej acetylową pochodną dostępną w sprzedaży – NALT.

Dopamina oraz jej szlaki ściśle powiązane są z ekstrawersją. Jedno z badań pokazało, że wyższe poziomy dopaminy u 16 pacjentów płci męskiej wiązało się z ekstrawertyczną osobowością. Ponadto obecność allelu “C” w SNP genu DRD4 (u nosicieli genotypu COMT A/A) wykazano wysoki poziom ekstrawersji i hipomanii. SNP jest związany z większą liczbą receptorów DRD4, a zatem powoduje wyższą aktywność dopaminy.

Niezbędny element zakochania

Intensywna romantyczna miłość powiązana jest z układem nagrody. Dopamina uwalniania jest poprzez dotyk, w trakcie seksu czy orgazmu oraz odgrywa główną rolę w tworzeniu i utrzymaniu więzi. Kiedy ludzie oglądają zdjęcia ukochanych osób, ich wzorce aktywności mózgowej wyglądają podobnie do tych zaobserwowanych po spożyciu kokainy lub wygrania nagrody pieniężnej, objawiając się aktywacją bogatych w dopaminę regionów mózgu.

Norniki preriowe słyną ze związków monogamicznych. Jednak gdy podano im blokery dopaminy zauważono zanik zainteresowania jakimkolwiek partnerem.

Badania pokazują, że związki romantyczne ludzi są wynikiem dialogu między molekułą miłości – oksytocyną oraz właśnie dopaminą.

Ponadto – dysfunkcja obszarów dopaminergicznych, które uaktywniają się, gdy widzimy ludzi których kochamy, może wiązać się z autyzmem.

Wpływ na popęd płciowy

Popęd płciowy w dużym stopniu uzależniony jest od szlaku mezolimbicznego. Dopamina (w układzie nagrody i podwzgórzu) odgrywa kluczową rolę w pobudzeniu seksualnym, motywacji seksualnej oraz erekcji prącia. Erekcje zależą od aktywacji neuronów dopaminergicznych w brzusznym obszarze nakrywkowym i receptorów dopaminergicznych w Nucleus accumbens. Wykazano, że agoniści receptorów dopaminergicznych (leki aktywujące receptory D1/D2 dopaminy), takie jak apomorfina, indukują erekcję u mężczyzn z prawidłową i upośledzoną funkcją erekcji. Ponadto lewodopa (prekursor dopaminy występujący np. Mucuna pruriens) zwiększa odpowiedź na stymulację seksualną u mężczyzn (ale nie u kobiet). Dodatkowo dopamina działa hamująco na wydzielanie prolaktyny (która hamuje popęd seksualny).

Regulacja snu

Dopamina i jej receptory odgrywają rolę w kontrolowaniu cyklu snu i czuwania. Receptor dopaminy D4 łączy się z receptorami adrenaliny, blokujac przekazywanie sygnałów receptorów adrenergicznych i syntezę melatoniny, która jest zwykle indukowana przez noradrenalinę na receptorze adrenergicznym. Z drugiej strony myszy pozbawione dopaminy mają całkowicie zahamowaną fazę REM. Aktywacja recetorów dopaminy pomogla w odzyskaniu tej fazy snu ponownie. Oznacza to, że dopamina ma kluczowe znaczenie w regulacji snu.

Ponadto – aktywacja receptora D1 dopaminy (DRD1) indukuje pobudzenie i czuwanie. Zmniejsza także sen wolnofalowy i fazę REM.

Aktywacja DRD2 wywołuje różne efekty w zależności od poziomów aktywacji. Niski poziom aktywacji zmniejsza czuwanie i zwiększa sen głęboki oraz fazę REM. Z drugiej strony – wysokie poziomy DRD2 wywołują przeciwny efekt.

Substancje blokujące oba receptory D1 i D2 zmniejszają czuwanie i promują głęboki sen. Aktywacja DRD3 indukuje senność u zwierząt laboratoryjnych, jak również u ludzi.

U pacjentów cierpiących na chorobę Parkinsona również zaobserwowano zaburzenia snu z uwagi na niski poziom dopaminy.

Dominujące zachowania i typ “Alpha Male”

Blokowanie za pomocą leków receptora D2 dopaminy u naczelnych i myszy obniżało w badaniach dominację społeczną u naczelnych o wysokiej klasie społecznej. W jednym z tych badań zaobserwowano wzrost tego typu receptorów o ok. 20% u małp, które osiągneły dominację w porównaniu do niezmienionej ilości u podwładnych.

Ilość receptorów D2 może być regulowana przez otoczenie, ale tylko przed wprowadzeniem struktury społecznej. W jednym z doświadczeń liczba receptorów D2/3 nie różniła się między zwierzętami przed ustanowieniem hierarchii społecznej, ale już po ustanowieniu struktury społecznej zwierzęta, które stały się dominujące, wykazywały wyższą aktywność receptora D2/3.

Co ciekawe – w jednym z badań przegrupowanie hierarchii społecznej, w wyniku której niektóre z małp podrzędnych stały się dominujące (a niektóre dominujące uległy podporządkowaniu), nie spowodowało znacznych różnic w aktywności receptora D2/3, co sugeruje, że po ustanowieniu nowej równowagi ilość receptorów nie zmienia się nawet po zmianie hierarchii społecznej.

Wpływ na status społeczny

Badania pokazują, że istnieje zależność między większą gęstością receptorów D2/3 w prążkowiu a statusem społecznym u naczelnych i ludzi

Wpływ na status społeczno-ekonomiczny

Zdrowi ludzie o wyższym statusie społeczno-ekonomicznym mają więcej receptorów D2/D3 w mózgu (jądro ogoniaste i skorupa). Został on oceniany na podstawie wykształcenia, rodzaju wykonywanego zawodu (praca fizyczna kontra kierownictwo, specjaliści, właściciele dużych przedsiębiorstw). Zauważono zależność, która wskazuje na powiązanie wyższej gęstości receptorowej z wyższym poziomem wykształcenia.

Wpływ na wparcie społeczne

Podobną korelację zaobserwowano w przypadku wsparcia społecznego oraz aktywnosci receptorów D2/3 (wiązanie dopaminy). Badania przeprowadzono w skali, która ocenia 3 źródła wsparcia społecznego dla uczestników: od rodziny, przyjaciół i innych ważnych osób.

Ciekawość i poszukiwanie nowych doświadczeń

Dopamina promuje zachowania eksploracyjne u zwierząt, które u ludzi objawiały by się podróżowaniem do nowych miejsc. Wysoki stopnień poszukiwania nowości związany jest zazwyczaj z niższą aktywnością receptora D2 (obszary podkorowe), wyższymi poziomami dopaminy poza komórką oraz zwiększoną podatnością na uzależnienie od środków psychoaktywnych. Wyższe stężenia tego neuroprzekaźnika (mierzone pośrednio poprzez poziomy MAO) wiąże się bezpośrednio z poszukiwaniem doznań.

Co ciekawe serotonina przeciwdziała efektom dopaminy, redukując chęć na poszukiwanie nowości.

W badaniach na 130 osobach wykazano, że kobiety z genetycznie uwarunkowanymi wyższymi poziomami dopaminy (nosiciele genotypu COMT A/A w porównaniu do nosicieli G/G oraz G/A) również miały większe tendencje do szukania nowości (osoby z genotypem A/A uzyskały wynik 11,9 w porównaniu do 8,7 dla A/G i G/G).

Wpływ na postrzeganie czasu

Wiadomo, że nasze poczucie czasu jest dalekie od stałego. Gdy się dobrze bawimy czas mija bardzo szybko, z kolei gdy jesteśmy znudzeni mocno spowalnia. Układ dopaminergiczny w mózgu reguluje naszą wewnętrzną prędkość zegara. Dopamina dostosowuje zarówno percepcje czasu w zakresie od sekund do minut a także czas aktów ruchowych.

Zwiększenie poziomów dopaminy przez stymulanty takie jak amfetamina zwiększa szybkość wewnętrznego zegara, podczas gdy blokery receptorów dopaminowych tj. haloperidol go spowalniają. Dodatnio wpływają na niego również takie substancje jak nikotyna czy marihuana a wyjątkowo powolny jest w przypadku choroby Parkinsona. Oszacowanie czasu jest również upośledzone u pacjentów ze schizofrenią lub pacjentów z uszkodzeniem strukturalnym niektórych obszarów mózgu.

Zmniejszenie zależności od środków psychoaktywnych

Wiele badań wykazało, że niska aktywność receptora D2/3 w prążkowiu u ludzi związana jest z uzależnieniem od środków psychoaktywnych. W jednym z doświadczeń osoby zażywające kokainę wykazywały niższą dostępność receptorów D2/D3 w jądrze ogoniastym, skorupie i prążkowiu brzusznym w porównaniu z grupą kontrolną. Z kolei u małp i gryzoni niska aktywność D2/3 prowadziła do zwiększonego pobierania kokainy. Dominujące małpy z większą liczbą receptorów pobierały znacznie mniej kokainy w porównaniu z podrzędnymi zwierzętami. Wydaje się zatem, że poziom receptorów D2 warunkuje tendencje do uzależnień.

Regulacja stanów zapalnych

Dopamina może zmniejszać stany zapalne z powodu dominacji Th1 i Th17. Wykazano, że współdziała ona z ukladem odpornościowym. Zwiększenie poziomów dopaminy może zmniejszać stany zapalne i wykazywać inne efekty terapeutyczne.

Receptory dopaminowe D3 oraz D5 należą do zapalnych, podczas gdy receptory D1, D2 i D4 są bardziej przeciwzapalne. Chociaż efekty immunologiczne są dość złożonem ogólnie zakłada się że dopamina zmniejsza stan zapalny obniżając dominację komórek Th1 i Th17.

Niskie poziomy dopaminy stymulowałyby głównie receptor D3 w limfocytach T, sprzyjając odpowiedziom typu Th1 i aktywności komórek T. Umiarkowane poziomy dopaminy pobudzałyby również receptor dopaminergiczny D5, hamując funkcję limfocytów T. Wszystkie te procesy zwiększają stan zapalny. Ponadto zasada jest taka, że wyższy poziomy dopaminy zmniejszają odpowiedź komórek T i stan zapalny.

Dowiedziono, że sygnalizacja DRD1 hamuje inflamasom NLRP3. Inflamasomy są receptorami układu immunologicznego, które indukują odpowiedzi na zakaźne drobnoustroje. Aktywacja DRD1 może potencjalnie łagodzić za pomocą NLRP3 stany zapalne.

Wykazano również, że wyższe poziomy dopaminy mogą pomóc złagodzić reumatoidalne zapalenie stawów, IBD oraz toczeń.

Wzmocnienie kości

Dopamina wpływa na metabolizm wapnia i może pomóc zwiększyć wytrzymałość kości. U myszy bez genu tramsportera dopaminy (SLC6A3) zaobserwowano słabszą wytrzymałość kości oraz mniejszą ich masę w porównaniu do normalnych osobników.

Dodatkowo pacjenci płci męskiej z nadmiernym poziomem prolaktyny z powodu niskiego poziomu dopaminy mogą mieć niską gęstość mineralną kości (BMD). Zwiększenie poziomów dopaminy zwiększyło ich BMD i wzmocniło kości.

Ponadto – podanie dopaminy zwiększało tworzenie i mineralizację komórek kostnych w hodowli komórek myszy.

Regulacja układu pokarmowego

Żołądek i jelita mają również receptory dopaminowe. Dopamina działa przez nie obniżając ciśnienie w jelitach. Leki, które zwięszkają aktywność dopaminy, stymulują jelita do ruchu, mogą łagodzić nudności, wymioty a nawet refluks żołądkowy.

Również leki blokujące receptor DRD2 mogą zmniejszać nudności poprzez zwiększenie aktywności dopaminy.

Wpływ na gospodarkę hormonalną

Podwzgórze może uwalniać dopaminę, która następnie działa jako hormon wewnątrz mózgu. Jest ona głównym inhibitorem sekrecji prolaktyny w przednim płacie przysadki. Dlatego ważne jest, aby poziom hormonów prolaktyny był zrównoważony. Wysokie jej poziomy (hiperprolaktynemia) mogą powodować problemy z reprodukcją u mężczyzn i kobiet. Dopamina może pomóc w utrzymaniu zdrowego poziomu prolaktyny.

Funkcja motoryczna

Jądro podstawne, które jest największym i najważniejszym obszarem w mózgu odpowiedzialnym za produkcję dopaminy, kontroluje funkcje ruchowe. Aby mogło one poprawnie działać wymaga uwolnienia odpowiedniej ilości dopaminy w jądrze wyjściowym.

Prewencja choroby Parkinsona

Normalne poziomy dopaminy pomagają zapobiegać chorobie Parkinsona. Dopamina jest odpowiedzialna za komunikację między dwoma regionami mózgu – istotą czarną a ciałem prążkowanym. Jest to niezwykle ważne w utrzymaniu płynności ruchowej. Utrata dopaminy w tym obwodzie powoduje upośledzenie  ruchu. Kiedy ok. 60 do 80% komorek produkujących dopaminę jest uszkodzonych i nie produkują jej wystarczającej ilości, pojawiają się bolesne objawy oraz charakterystyczne deficyty motoryczne choroby Parkinsona.

Prewencja krótkowzroczności

Największym ryzykiem dla krótkowzroczności u ludzi jest ilość czasu spędzanego w pomieszczeniu. Np. u zwierząt mozna wywołać krótkowzroczność poprzez obniżenie poziomu dostępnego światła. Retinalna poziom dopaminy w siatkówce zwykle zwiększa się w ciągu dnia (co poprawia widzenie w warunkach dziennych). Badacze podejrzewają, że przy słabym oświetleniu (zazwyczaj w pomieszczeniach) cykl jest zakłócany, co prowadzi do krótkowzroczności.

CIEMNA STRONA DOPAMINY

Indukcja stanów schizofrenicznych

Schizofrenia charakteryzuje się objawami tj. apatia i złe funkcjonowanie społeczne oraz halucynacje i urojenia. Hipoteza dopaminowa sugeruje, że choroba ta może być w pewnym stopniu powodowana nadmiernym wytwarzaniem dopaminy w mózgu. Badania potwierdzają ten pogląd, że nadaktywny układ dopaminowy może powodować schizofrenię. Dodatkowo leki blokujące receptory dopaminowe (w szczególności D2) zmniejszają objawy schizofrenii.
Ponadto niektore dowody sugerują, że objawy i niektóre z deficytów poznawczych w schizofrenii mogą być związane z niższą funkcją kory przedczołowej. To z kolei może być związane ze zmniejszoną aktywnością dopaminy. Istnieją jednak tylko pośrednie dowody na poparcie tej tezy.

Tendecja do zachowań agresywnych

Badania pokazują, że wysokie poziomy dopaminy mogą powodać agresję. Z kolei blokowanie receptorów dopaminy zmniejsza agresję u ludzi.

Wpływ na empatię i współpracę

Obserwacja dzisiejszego świata pozwala wyciągnąć wnioski, że nowoczesne społeczeństwo ma typowe cechy dopaminergiczne. Jest niezwykle zorientowane na cel, działające w szybkim tempie, wręcz momentami przypominające zachowania maniakalne. Jak wiadomo dopamina zwiększa poziomy aktywności, przyspiesza nasze zegary wewnętrzne oraz tworzy preferencje do ciągłych zmian ponad niezmienność środowiska i otoczenia. Badania również pokazują, że osoby z wysokimi poziomami dopaminy mają zmniejszoną empatię i wykazują bardziej męski styl zachowania, ukierunkowany na podbój, rywalizację i agresję ponad opieką i wspólnotowością. W jdnym z badań lewodopa (prekursor dopaminy) zwiększał tendencje do podejmowania decyzji ukierunkowanych na zadawanie cierpienia w celu uzyskania korzyści finansowych.

Z kolei w innym badaniu osoby z wariantem COMT 158Val (który oznacza niższe poziomy dopaminy) wykazywały lepszą tendencję do współpracy w porównaniu do wariantu 158Met z wyższymi jej poziomami. Nosiciele dwóch wariantów 158Val (niższa dopamina) są uważani za bardziej pomocnych i empatycznych.

Wpływ na zaparcia

Podczas gdy dopamina może pomóc w funkcjonowaniu jelit, równolegle może też powodować zaparcia. Dlatego też leki dopaminergiczne w kierunku choroby Parkinsona mogą zwiększać ryzyko zaparć.

Niedobór witaminy B6

Stwierdzono, że wysokie stężenia dopaminy modyfikują mechanizmy wpływające na poziomy witaminy B6, co sugeruje że nadmiar tego neuroprzekaźnika może powodować jej niedobory.

Uzależnienia

Wiele substancji działa na zasadzie zwiększenia dopaminy w pewnych obszarach mózgu, co może prowadzić do zmniejszenia jej czynności i w konsekwencji do zwiększonego na nią zapotrzebowania.  Z drugiej strony wraz z innymi neuroprzekaźnikami pośredniczy w nagradzającym efekcie najedzenia a jej uwalnianie podczas spożywania posiłków nie dość, że jest przyjemne, to jeszcze działa tłumiąco na negatywne emocje co również skutkuje uzależnieniem, otyłością oraz szeregiem chorób z nią związanych. Dokładne mechanizmy oraz typy uzależnień zostaną opisane w kolejnym rozdziale.

Opracował: Kamil Bernatowicz

Literatura cytowana

1. Acosta-Garcia J, Hernandez-Chan N, Paz-Bermudez F, Sierra A, Erlij D, Aceves J, Floran B. D4 and D1 dopamine re-ceptors modulate [(3)H]GABA release in the substantia nigra pars reticulata of the rat. Neuropharmacology. 2009
2. Bailey A, Yoo J.H, Racz I, Zimmer A, Kitchen I. Prepro-dynorphin mediates locomotion and D2 dopamine and mu-opioid receptor changes induced by chronic ‘binge’ cocaine administration. J Neurochem. 2007;102:1817-1830
3. Buckland P.R, O’Donovan M.C, McGuffin P. Changes in dopamine D1, D2 and D3 receptor mRNA levels in rat brain following antipsychotic treatment. Psychopharmacology (Berl). 1992;106:479-483
4. Callier S, Snapyan M, Le Crom S, Prou D, Vincent J.D, Vernier P. Evolution and cell biology of dopamine receptors in vertebrates. Biol Cell. 2003;95:489-502
5. Centonze D, Bracci E, Pisani A, Gubellini P, Bernardi G, Calabresi P. Activation of dopamine D1-like receptors excites LTS interneurons of the striatum. Eur J Neurosci. 2002;15:2049-2052
6. Dearry A, Gingrich J.A, Falardeau P, Fremeau RTJr, Bates M.D, Caron M.G. Molecular cloning and expression of the gene for a human D1 dopamine receptor. Nature. 1990;347:72-76
7. Dziedzicka-Wasylewska M. Brain dopamine recep-tors–research perspectives and potential sites of regulation. Pol J Pharmacol. 2004;56:659-671
8. Ferris L.T, Williams J.S, Shen C.L. The effect of acute exer-cise on serum brain-derived neurotrophic factor levels and cognitive function. Med Sci Sports Exerc. 2007;39:728-734
9. Esposito E, Di Matteo V, Di Giovanni G. Sero-tonin-dopamine interaction: an overview. Prog Brain Res. 2008;172:3-6
10. Frankel P.S, Alburges M.E, Bush L, Hanson G.R, Kish S.J. Striatal and ventral pallidum dynorphin concentrations are markedly increased in human chronic cocaine users. Neuro-pharmacology. 2008;55:41-46
11. Foley T.E, Greenwood B.N, Day H.E, Koch L.G, Britton S.L, Fleshner M. Elevated central monoamine receptor mRNA in rats bred for high endurance capacity: implications for cen-tral fatigue. Behav Brain Res. 2006;174:132-142
12. Gerfen C.R, Engber T.M, Mahan L.C, Susel Z, Chase T.N, Monsma F.JJr, Sibley D.R. D1 and D2 dopamine recep-tor-regulated gene expression of striatonigral and striatopalli-dal neurons. Science. 1990;250:1429-1432
13. Giros B, Jaber M, Jones S.R, Wightman R.M, Caron M.G. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and ampheta-mine in mice lacking the dopamine transporter. Nature. 1996;379:606-612
14. Gonzalez-Hernandez T, Rodriguez M. Compartmental organization and chemical profile of dopaminergic and GABAergic neurons in the substantia nigra of the rat. J Comp Neurol. 2000;421:107-135
15. Graybiel A.M, Moratalla R, Robertson H.A. Amphetamine and cocaine induce drug-specific activation of the c-fos gene in striosome-matrix compartments and limbic subdivisions of the striatum. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:6912-6916
16. Haber S.N, Fudge J.L, McFarland N.R. Striatonigrostriatal pathways in primates form an ascending spiral from the shell to the dorsolateral striatum. J Neurosci. 2000;20:2369-2382
17. Hiroi N, Martin A.B, Grande C, Alberti I, Rivera A, Moratalla R. Molecular dissection of dopamine receptor sig-naling. J Chem Neuroanat. 2002;23:237-242
18. Hope B, Kosofsky B, Hyman S.E, Nestler E.J. Regulation of immediate early gene expression and AP-1 binding in the rat nucleus accumbens by chronic cocaine. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89:5764-5768
19. Hou X.Y, Zhang G.Y. Inhibitory effect of dopamine on Ca(2+)-calmodulin-dependent protein kinase II activity in rat hippocampal slices. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1999;20:902-906
20. Hurley M.J, Jenner P. What has been learnt from study of dopamine receptors in Parkinson’s disease?. Pharmacol Ther. 2006;111:715-728
21. Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Acute and chronic amphetamine treatments differently regulate neuropeptide messenger levels RNA and Fos immu-noreactivity in rat striatal neurons. Neuroscience. 1995;65:1041-1050
22. Jackson D.M, Westlind-Danielsson A. Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioural aspects. Pharmacol Ther. 1994;64:291-370
23. Korotkova T.M, Brown R.E, Sergeeva O.A, Ponomarenko A.A, Haas H.L. Effects of arousal- and feeding-related neuropeptides on dopaminergic and GABAergic neurons in the ventral tegmental area of the rat. Eur J Neurosci. 2006;23:2677-2685
24. Le Moine C, Normand E, Guitteny A.F, Fouque B, Teoule R, Bloch B. Dopamine receptor gene expression by enkephalin neurons in rat forebrain. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:230-234
25. Lee D, Huang W, Lim A.T. Dopamine induces a biphasic modulation of hypothalamic ANF neurons: a ligand concentra-tion-dependent effect involving D5 and D2 receptor interaction. Mol Psychiatry. 2000;5:39-48
26. Lewis B.L, O’Donnell P. Ventral tegmental area afferents to the prefrontal cortex maintain membrane potential ‘up’ states in pyramidal neurons via D(1) dopamine receptors. Cereb Cortex. 2000;10:1168-1175
27. Melis M.R, Argiolas A. Dopamine and sexual behavior. Neurosci Biobehav Rev. 1995;19:19-38
28. Missale C, Nash S.R, Robinson S.W, Jaber M, Caron M.G. Dopamine receptors: from structure to function. Physiol Rev. 1998;78:189-225
29. Nestler E.J, Barrot M, Self D.W. DeltaFosB: a sustained molecular switch for addiction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:11042-11046
30. Neve K.A, Seamans J.K, Trantham-Davidson H. Dopamine receptor signaling. J Recept Signal Transduct Res. 2004;24:165-205
31. Nguyen T.V, Kosofsky B.E, Birnbaum R, Cohen B.M, Hyman S.E. Differential expression of c-fos and zif268 in rat striatum after haloperidol, clozapine, and amphetamine. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89:4270-4274
32. Rhodes J.S, Garland TJr, Gammie S.C. Patterns of brain activity associated with variation in voluntary wheel-running behavior. Behav Neurosci. 2003;117:1243-1256
33. Robertson G.S, Fibiger H.C. Neuroleptics increase c-fos expression in the forebrain: contrasting effects of haloperidol and clozapine. Neuroscience. 1992;46:315-328
34. Robertson G.S, Vincent S.R, Fibiger H.C. D1 and D2 do-pamine receptors differentially regulate c-fos expression in striatonigral and striatopallidal neurons. Neuroscience. 1992;49:285-296
35. Sanz A.G, Badia A, Clos M.V. Role of calcium on the modulation of spontaneous acetylcholine efflux by the D2 do-pamine receptor subtype in rat striatal synaptosomes. Brain Res. 2000;854:42-47
36. Seeman P, Tallerico T. Link between dopamine D1 and D2 receptors in rat and human striatal tissues. Synapse. 2003;47:250-254
37. Sesack S.R, Carr D.B, Omelchenko N, Pinto A. Anatomical substrates for glutamate-dopamine interactions: evidence for specificity of connections and extrasynaptic actions. Ann N Y Acad Sci. 2003;1003:36-52
38. Simpson C.S, Morris B.J. Induction of c-fos and zif/268 gene expression in rat striatal neurons, following stimulation of D1-like dopamine receptors, involves protein kinase A and protein kinase C. Neuroscience. 1995;68:97-106
39. Smith K.S, Tindell A.J, Aldridge J.W, Berridge K.C. Ven-tral pallidum roles in reward and motivation. Behav Brain Res. 2009;196:155-167
40. Smythies J. Section II. The dopamine system. Int Rev Neurobiol. 2005;64:123-172
41. Steiner H, Gerfen C.R. Dynorphin regulates D1 dopamine receptor-mediated responses in the striatum: relative contribu-tions of pre- and postsynaptic mechanisms in dorsal and ven-tral striatum demonstrated by altered immediate-early gene induction. J Comp Neurol. 1996;376:530-541
42. Steiner H, Gerfen C.R. Enkephalin regulates acute D2 do-pamine receptor antagonist-induced immediate-early gene ex-pression in striatal neurons. Neuroscience. 1999;88:795-810
43. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Structure and function of dopamine receptors. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24:125-132
44. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler E.J, Brene S. Delta FosB regulates wheel running. J Neu-rosci. 2002;22:8133-8138
45. Wise R.A. Dopamine, learning and motivation. Nat Rev Neu-rosci. 2004;5:483-494
46. Stefano I. Di Domenico, Richard M. Ryan “The Emerging Neuroscience of Intrinsic Motivation: A New Frontier in Self-Determination Research” Front Hum Neurosci. 2017; 11: 145.
47. Ayaka Kato, Kenji Morita “Forgetting in Reinforcement Learning Links Sustained Dopamine Signals to Motivation” PLoS Comput Biol. 2016 Oct; 12(10): e1005145.
48. Katie E. Yoest, Jennifer A. Cummings “Estradiol, Dopamine and Motivation” Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2014; 14(2): 83–89.
49. Iku Tsutsui-Kimura, Hiroyuki Takiue “Dysfunction of ventrolateral striatal dopamine receptor type 2-expressing medium spiny neurons impairs instrumental motivation” Nat Commun. 2017; 8: 14304.
50. Satoshi Ikemoto, Chen Yang “Basal ganglia circuit loops, dopamine and motivation: A review and enquiry” Behav Brain Res. 2015 Sep 1; 290: 17–31.
51. Bressan RA, Crippa JA. “The role of dopamine in reward and pleasure behaviour–review of data from preclinical research.” Acta Psychiatr Scand Suppl. 2005;(427):14-21.
52. Galosi R, Lenard L, Knoche A “Dopaminergic effects of histamine administration in the nucleus accumbens and the impact of H1-receptor blockade.” Neuropharmacology. 2001 Mar;40(4):624-33.
53. Tali Sharot, Tamara Shine “Dopamine Enhances Expectation of Pleasure in Humans” Curr Biol. 2009 Dec 29; 19(24): 2077–2080.
54. Stefano I. Di Domenico “The Emerging Neuroscience of Intrinsic Motivation: A New Frontier in Self-Determination Research” Front Hum Neurosci. 2017; 11: 145.
55. Kent C. Berridge and Morten L. Kringelbach “Pleasure systems in the brain” Neuron. 2015 May 6; 86(3): 646–664.
56. Kent C. Berridge and Morten L. Kringelbach “Affective neuroscience of pleasure: reward in humans and animals” Psychopharmacology (Berl). 2008 Aug; 199(3): 457–480.
57. González-Burgos I, Feria-Velasco A. “Serotonin/dopamine interaction in memory formation.” Prog Brain Res. 2008;172:603-23
58. D James Surmeier “Dopamine and working memory mechanisms in prefrontal cortex” J Physiol. 2007 Jun 15; 581(Pt 3): 885
59. Nieoullon A1. “Dopamine and the regulation of cognition and attention.” Prog Neurobiol. 2002 May;67(1):53-83.
60. Drabant EM1, Hariri AR, Meyer-Lindenberg “Catechol O-methyltransferase val158met genotype and neural mechanisms related to affective arousal and regulation.”Arch Gen Psychiatry. 2006 Dec;63(12):1396-406.
61. Colin G. DeYoung “Personality Neuroscience and the Biology of Traits” First published: 01 December 2010
62. King RJ, Mefford IN, Wang C “CSF dopamine levels correlate with extraversion in depressed patients.” Psychiatry Res. 1986 Dec;19(4):305-10.
63. Munafò MR, Yalcin B “Association of the dopamine D4 receptor (DRD4) gene and approach-related personality traits: meta-analysis and new data.” Biol Psychiatry. 2008 Jan 15;63(2):197-206. Epub 2007 Jun 15.
64. Smillie LD1, Cooper AJ, Pickering AD. “Individual differences in reward-prediction-error: extraversion and feedback-related negativity.” Soc Cogn Affect Neurosci. 2011 Oct;6(5):646-52.
65. Fisher H1, Aron A, Brown LL. “Romantic love: an fMRI study of a neural mechanism for mate choice.” J Comp Neurol. 2005 Dec 5;493(1):58-62.
66. Brian D. Earp, Olga A. Wudarczyk “If I Could Just Stop Loving You: Anti-Love Biotechnology and the Ethics of a Chemical Breakup” Am J Bioeth. 2013 Nov; 13(11): 3–17.
67. Kayo Takahashi, Kei Mizuno “Imaging the passionate stage of romantic love by dopamine dynamics” Front Hum Neurosci. 2015; 9: 191.
68. Brandon J. Aragona and Zuoxin Wang “Dopamine Regulation of Social Choice in a Monogamous Rodent Species” Front Behav Neurosci. 2009; 3: 15.
69. Brian D. Earp, Olga A. Wudarczyk “If I Could Just Stop Loving You: Anti-Love Biotechnology and the Ethics of a Chemical Breakup” Am J Bioeth. 2013 Nov; 13(11): 3–17.
70. Feldman R1. “The Neurobiology of Human Attachments.” Trends Cogn Sci. 2017 Feb;21(2):80-99.
71. Kendrick KM “The neurobiology of social bonds.” J Neuroendocrinol. 2004 Dec;16(12):1007-8.
72. Enzo Emanuele “Does reverse transport of dopamine play a role in autism?” Living Research s.a.s., Via Monte Grappa, 13, I-27038 Robbio, PV, Italy
73. Olazábal DE, Pereira M, Agrati D “New theoretical and experimental approaches on maternal motivation in mammals.” Neurosci Biobehav Rev. 2013 Sep;37(8):1860-74
74. Ilanit Gordon, Carina Martin “Oxytocin and Social Motivation” Dev Cogn Neurosci. 2011 Oct 1; 1(4): 471–493.
75. Rodrigo Pacheco, Francisco Contrera “The Dopaminergic System in Autoimmune Diseases” Front Immunol. 2014; 5: 117.
76. Yan Y1, Jiang W1, Liu L “Dopamine controls systemic inflammation through inhibition of NLRP3 inflammasome.” Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):62-73.
77. Monti JM, Monti D. “The involvement of dopamine in the modulation of sleep and waking.” Sleep Med Rev. 2007 Apr;11(2):113-33. Epub 2007 Feb 1.
78. Dzirasa K1, Ribeiro S, Costa R, Santos LM “Dopaminergic control of sleep-wake states.” J Neurosci. 2006 Oct 11;26(41):10577-89.
79. Bliziotes M, Gunness M, Eshleman A, Wiren K. “The role of dopamine and serotonin in regulating bone mass and strength: studies on dopamine and serotonin transporter null mice.” J Musculoskelet Neuronal Interact. 2002 Mar;2(3):291-5.
80. Di Somma C, Colao A, Di Sarno A, Klain M, Landi ML “Bone marker and bone density responses to dopamine agonist therapy in hyperprolactinemic males.” J Clin Endocrinol Metab. 1998 Mar;83(3):807-13.
81. Dong Joon Lee, Henry C Tseng “Dopaminergic effects on in vitro osteogenesis” Bone Res. 2015; 3: 15020.
82.Darya L. Zabelina, Lorenza Colzato “Dopamine and the Creative Mind: Individual Differences in Creativity Are Predicted by Interactions between Dopamine Genes DAT and COMT” PLoS One. 2016; 11(1): e0146768.
83.Faust-Socher A, Kenett YN “Enhanced creative thinking under dopaminergic therapy in Parkinson disease.”Ann Neurol. 2014 Jun;75(6):935-42.
84. Eugénie Lhommée, Alina Batir “Dopamine and the Biology of Creativity: Lessons from Parkinson’s Disease” Front Neurol. 2014; 5: 55
85. Faust-Socher A, Kenett YN “Enhanced creative thinking under dopaminergic therapy in Parkinson disease.” Ann Neurol. 2014 Jun;75(6):935-42
86.Naama Mayseless, Florina Uzefovsky “The association between creativity and 7R polymorphism in the dopamine receptor D4 gene (DRD4)” Front Hum Neurosci. 2013; 7: 502.
87. Reuter M, Roth S, Holve K “Identification of first candidate genes for creativity: a pilot study.”Brain Res. 2006 Jan 19;1069(1):190-7.
88. Colzato LS, de Haan AM “Food for creativity: tyrosine promotes deep thinking.” Psychol Res. 2015 Sep;79(5):709-14.
89. Sofia Soares*, Bassam V. Atallah “Midbrain dopamine neurons control judgment of time” Science 09 Dec 2016:
Vol. 354, Issue 6317, pp. 1273-1277
90. Marc Wittmann, David S. Leland “Impaired time perception and motor timing in stimulant-dependent subjects” Drug Alcohol Depend. 2007 Oct 8; 90(2-3): 183–192.
91. Tinklenberg JR, Roth WT, Kopell BS “Marijuana and ethanol: differential effects on time perception, heart rate, and subjective response.” Psychopharmacology (Berl). 1976 Sep 29;49(3):275-9.
92. Pastor MA1, Artieda J, Jahanshahi M “Time estimation and reproduction is abnormal in Parkinson’s disease.” Brain. 1992 Feb;115 Pt 1:211-25.
93. Valenzuela JE, Dooley CP “Dopamine antagonists in the upper gastrointestinal tract.” Scand J Gastroenterol Suppl. 1984;96:127-36.
94. Ben-Jonathan N, Hnasko R “Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor.” Endocr Rev. 2001 Dec;22(6):724-63.
95. José L. Lanciego, Natasha Luquin “Functional Neuroanatomy of the Basal Ganglia” Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Dec
96. Vernier P1, Moret F, Callier S “The degeneration of dopamine neurons in Parkinson’s disease: insights from embryology and evolution of the mesostriatocortical system.” Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1035:231-49.
97. Elie Dolgin “The myopia boom” NATURE,18march 2015
98. Brian Y. Park, Gary Wilson “Is Internet Pornography Causing Sexual Dysfunctions? A Review with Clinical Reports” Behav Sci (Basel). 2016 Sep; 6(3): 17.
99. Both S, Everaerd W “Effect of a single dose of levodopa on sexual response in men and women.” Neuropsychopharmacology. 2005
100. “Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization” The Amrican Journal of Psychiatry, Published Online:1 Apr 2006
101. Anne Frederickson “Dopamine Hypothesis of Schizophrenia” Biology 202
102. Howes OD, Kambeitz J, Kim E ‘The nature of dopamine dysfunction in schizophrenia and what this means for treatment.” Arch Gen Psychiatry. 2012 Aug;69(8):776-86.
103. René S. Kahn and Kenneth L. Davis “New Developments in Dopamine and Schizophrenia”
Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress
104. Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang “Reward, dopamine and the control of food intake: implications for obesity” Trends Cogn Sci. 2011 Jan; 15(1): 37–46.
105. Sarah A. Eisenstein, Allison N. Bischoff, “Emotional Eating Phenotype is Associated with Central Dopamine D2 Receptor Binding Independent of Body Mass Index” Sci Rep. 2015; 5: 11283.
106. Dongju Seo and Christopher J. Patrick “Role of Serotonin and Dopamine System Interactions in the Neurobiology of Impulsive Aggression and its Comorbidity with other Clinical Disorders” Aggress Violent Behav. 2008 Oct; 13(5): 383–395.
107. Kenneth Blum,corresponding, Marcelo Febo “Clinically Combating Reward Deficiency Syndrome (RDS) with Dopamine Agonist Therapy as a Paradigm Shift: Dopamine for Dinner?” Mol Neurobiol. 2015; 52(3): 1862–1869.
108. Molly