Co dzieje się z substancją w naszym organizmie?

Nauka zwana farmakologią wyjaśnia, w jaki sposób uzyskuje się ostateczny efekt farmakodynamiczny (końcowy wynik działania leku, np. poprawa pamięci długoterminowej). Dokonuje się tego poprzez badanie dwóch aspektów tego, co dzieje się z lekiem w naszym organizmie: mechanizmów i farmakokinetyki.

Mechanizmy

Najpowszechniejsza droga działania wszystkich leków polega na modulowaniu receptora. Nasz organizm jest pełen tysięcy różnych typów receptorów. Receptory są zazwyczaj małymi białkami zagnieżdżonymi na powierzchni komórek. Każda komórka otoczona jest przez membranę, która stanowi barierę między wnętrzem a środowiskiem zewnętrznym. Struktura ta składa się z podwójnej warstwy cząsteczek fosfolipidów przeplatanych z cholesterolem i białkami (z których spora część to receptory sygnałów chemicznych), które unoszą się lub są związane z błoną. Ta budowa bogata w tłuszcze zapewnia selektywną przepuszczalność, co umożliwia przepływ substancji rozpuszczalnych w tłuszczach. Hormony czy witaminy mogą łatwo przenikać poprzez membranę a ich białka receptorowe są umiejscowione w komórce. W przeciwieństwie do nich, większość substancji rozpuszczalnych w wodzie nie może przejść przez warstwę lipidową błony komórkowej. Ich białka receptorowe w membranie muszą wykryć ich obecność na zewnątrz komórki i przekazać te informacje do jej wnętrza. Te białka nazywane są receptorami powierzchni komórek i mogą być traktowane jako kanały do przesyłania informacji z zewnętrznej powierzchni komórki do jej wnętrza.

Interakcje między sygnałami a receptorami są wysoce specyficzne. W medium otaczającym komórkę istnieją setki związków chemicznych. Przemieszczają się one nieprzerwanie ocierając się o błonę komórkową. Podczas tego procesu wiele z tych związków styka się z receptorami powierzchni komórki jednak ostatecznie nie wywierają na nie efektu. Ta niewrażliwość receptorów wynika ze specyfiki ich budowy, a mianowicie – posiadają one określony kształt w który wpasowują się tylko wybrane związki chemiczne wykazujące potencjał do stworzenia układu coś na wzór zamka i klucza. Gdy taki związek chemiczny połączy się z odpowiednim receptorem, dopiero wtedy sygnał jest przekazywany do wnętrza komórki.

Mimo, że receptory powierzchni komórek różnią się sposobami przekazywania informacji do wnętrza komórki, u ssaków da się wyróżnić 3 podstawowe ich typy:

Receptory związane z kanałem jonowym

Regulowane są poprzez stężenia pozytywnie i negatywnie naładowanych jonów, takich jak Ca2+ i Cl–. Kanały Na+ odgrywają centralną rolę w neuroprzekaźnictwie. Są to receptory bardzo szybko działające, umożliwiające trasmisję między synapsami w czasie poniżej jednej milisekundy. Sygnały chemiczne w postaci neuroprzekaźników są transduktowane przez te receptory i przetwarzane na sygnał elektryczny w postaci różnicy napięcia na błonie. Dzieje się tak wtedy, gdy neuroprzekaźnik zwiąże sie z receptorem zmieniając jego kształt, co skutkuje otwarciem lub zamknięciem kanału (często przez albo w pobliżu receptora) umożliwiając przepływ jonów po drugiej stronie membrany. Napędzane przez obecność gradientu elektrochemicznego (po jednej części membrany jest większe stężenie jonów niż po drugiej) poruszają się z i do wnętrza komórki tworząc zmiany potencjału wynikające z dodatkiego lub ujemnego charakteru ładunku. Przepływ jonów może wywołać impuls nerwowy lub zatrzymać jeden z już występujących.

Receptory sprzężone z białkami (GPCRs, ang. G-protein-coupled receptors)

Otrzymują sygnały poprzez przyłączanie ligandów.

Ligand jest czymś, co wiąże się do receptora i wywołuje określony skutek. Przykładami mogą być hormony, neuroprzekaźniki i leki. Kiedy ligand zwiąże się do receptora, może to spowodować jeden z 4 skutków.

Agonista receptorowy jest ligandem, który po przyłączeniu wywołuje efekt stymulujący, wzbudzając lub nasilając szlak biochemiczny, który ostatecznie prowadzi do określonej odpowiedzi w organizmie.

Kiedy histamina przyłącza się do receptorów H₁, pobudza to układ odpornościowy w taki sposób, który prowadzi do powstania objawów reakcji alergicznej.

Antagonista receptorowy jest ligandem, który po przyłączeniu nie wywołuje określonych efektów, ale prowadzi do wyciszenia odpowiedzi somatycznej, ponieważ inny ligand stymulujący nie może związać się z zajętym przez antagonistę receptorem. Antagoniści mogą być kompetycyjni (co oznacza, że w sposób odwracalny wiążą się do receptora) lub niekompetycyjni (w sposób nieodwracalny wiążą się do receptora). Niekompetycyjni antagoniści receptorowi wykazują silniejsze działanie.

Aspiryna jest nieodwracalnym antagonistą enzymu COX. Jej hamujące działanie na płytki krwi jest trwałe – po zaprzestaniu podawania aspiryny normalne funkcjonowanie płytek krwi nie powraca przed upływem ~10 dni – długości życia płytki krwi. Z tego powodu należy wstrzymać przyjmowanie aspiryny przez co najmniej 1 tydzień przed ważnymi zabiegami.

Częściowy agonista jest ligandem, który ma cechy zarówno agonistów, jak i antagonistów i w efekcie końcowym wywołuje efekt łagodnie pobudzający.

Arypiprazol (Abilify) jest lekiem przeciwpsychotycznym, wykazującym częściową aktywność agonistyczną. Łagodna modulacja receptora D₂ przez arypiprazol prowadzi do umiarkowanego wyciszenia niektórych objawów psychotycznych, unikając przy tym niepożądanych skutków ubocznych wynikających z nad-antagonizmu aktywności dopaminowej, powodowanego przez inne leki przeciwpsychotyczne.

Agonista odwrotny jest ligandem, który wywołuje efekt przeciwny po przyłączeniu do receptora, odwracając proces somatyczny.

Kiedy lek przeciwhistaminowy, taki jak difenhydramina (Benadryl), przyłączy się do receptorów H₁, to jego działanie nie polega tylko na zajęciu receptora, zapobiegając przyłączaniu się histaminy, ale właściwie na wzbudzaniu przeciwnego szlaku biochemicznego, co w sposób czynny przeciwdziała reakcji alergicznej.

Receptory sprzężone z białkami to największa grupa pośród receptorów powierzchni komórek. Równie duża jest różnorodność neuroprzekaźników odpowiadająca na ten typ receptorów. Niektóre z nich jednocześnie odpowiadają na receptory związane z kanałem jonowym jednak reagując na nie w duzo wolniejszy sposób. Pomimo różnorodności cząsteczek sygnałowych, wszystkie receptory związane z białkiem G składają się z pojedynczego łańcucha polipeptydowego, który siedmiokrotnie “podaje” sygnał przez podwójna błonę lipidową. Wiązanie sygnału do tego receptora prowadzi do aktywacji białka G na wewnętrznej powierzchni membrany. Następnie inicjowany jest proces, który zmienia zachowania komórek. 

Receptory związane z enzymem

Obejmują enzymy i receptory, które prowadzą do bezpośredniej aktywacji enzymów. Receptory te odkryto podczas  badania różnych czynników wzrostu (zewnątrzkomórkowych białek sygnałowych, które regulują wzrost). Odpowiedź na czynniki wzrostu jest znacznie wolniejsza (rzędu godzin) niż w przypadku odpowiedzi dwóch omówionych wcześniej grup receptorów na powierzchni komórek. Ostatnie badania zaczęły łączyć receptory związane z enzymem z bezpośrednim wpływem na cytoszkielet, zmiennym przemieszczaniu się komórek i zmian ich kształtu. W przeciwieństwie do receptorów sprzężonych z białkiem G , receptory enzymatyczne przepływają przez błonę tylko raz. Po wewnętrznej stronie receptor działa jako enzym, który jest uruchamiany, gdy odpowiedni ligand zwiąże się z zewnętrzną częścią receptora. Największa klasa receptorów w tej rodzinie działa jako tyrozynowe kinazy białkowe, które fosforylują tyrozynowe reszty łańcucha bocznego wybranych białek wewnątrzkomórkowych. Takie receptory zwane są receptorami kinaz tyrozynowych. Ich funkcja jest bardzo prosta. Wiązany sygnał do zewnętrznej części błony powoduje wewnętrzną aktywność kinazy co skutkuje fosforylacją białek komórkowych. Następnie fosforylowane białka wpływają na odpowiedź oryginalnego sygnału.

Farmakokinetyka

Pojęcie farmakokinetyki (PK, ang. pharmacokinetics) odnosi się do tego, co dzieje się z lekiem po jego przyjęciu przez organizm. Farmakokinetykę dzieli się na 5 głównych obszarów, określanych skrótem ADME-Tox:

Wchłanianie (ang. Absorption)

Jest pierwszym etapem mającym znaczenie dla farmakokinetyki. Rozważamy tu aspekty przechodzenia leku do krwiobiegu.

• Droga podania (doustnie, podjęzykowo, wziewnie, dożylnie, itd.).
• Żywność, podobnie jak większość leków, które przyjmuje się drogą doustną, wchłania się w jelicie cienkim.
• Ile czasu potrzebna, aby lek został wchłonięty.
• Maksymalna wchłaniana ilość (maksymalne stężenie, C_MAX) i czas, który jest potrzebny, aby osiągnąć C_MAX (T_MAX).
• Początek działania, który jest okresem czasu potrzebnym dla rozpoczęcia efektów działania leku.

Szybkość i stopień absorbcji zależy od drogi podania, budowy związku, jego właściwości chemicznych oraz czynników fizjologicznych. Kiedy lek jest podany dożylnie, absorpcja nie jest brana pod uwagę, gdyż lek trafia  bezpośrednio do krwioobiegu. Administracja innymi drogami może skutkować mniejszą dostępnością ze względu na niecałkowite wchłanianie. W tym przypadku mniejsza ilość leku zostanie dostarczona w miejsce docelowe. Gdy substancja w postaci tabletki lub kapsułki zostanie połknięta musi zostać najpierw rozpuszczona aby mogła ulec wchłonięciu. Metody produkcji leku oraz jego rozpuszczalność w wodzie wpływają na całkowity stopień rozpuszczania. Substancje dobrze rozpuszczalne w wodzie łatwiej będą rozpuszczały się w przewodzie pokarmowym niż substancje rozpuszczalne w tłuszczach. Leki posiadające budowę małocząsteczkową również łatwiej będą ulegały przenikaniu do tkanek. Dodatki nieaktywne w składzie leków mogą również wpływać na proces ich wchłaniania. Producenci muszą zwracać uwagę na to aby konsystencja leku nie była zbyt zbita co skutkowałoby przejściem przez przewód pokarmowy bez rozpuszczenia. Z kolei formy rozpuszczalne zbyt szybko są również problematyczne z uwagi na ich nieciekawy smak co utrudnia połykanie. Dlatego też często stosowane są tabletki powlekane co chroni lek przed zbyt szybkim działaniem kwasów żołądkowych co umożliwia w ten sposób stopniowe uwalnianie leku i celowo wydłuża proces absorpcji ( są one często opisane jako “o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu“). Ciekłe preparaty nie wymagają rozpuszczania, dlatego wyjaśnia to dość szybkie pojawienie się efektów ich działania od momentu zażycia.

Więcej na ten temat możecie również przeczytać w naszym artykule TUTAJ.

Chwilę po rozpuszczeniu czasteczki leku muszą przejść przez selektywnie przepuszczalne błony komórek wyścielających układ pokarmowy aby móc dotrzeć do krwioobiegu. W zależności od właściwosci chemicznych i fizycznych będą one absorbowane albo poprzez bierną dyfuzję lub przez transport pośredniczący przy pomocy nośnika przez membrany. Bierna dyfuzja występuje w przypadku, gdy jest duże stężenie leku po jednej stronie membrany a małe po drugiej stronie. Różnica ta nazywana jest gradientem steżeń. Wynika ona z naturalnej tendecji substancji do przechodzenia z obszaru o wyższym stężeniu do obszarów o niższym stężeniu. Innymi słowy – ruch substancji odbywa się w dół gradientu stężenia. Cząstęczki leku przechodzą przez membranę lub między porami komórek nabłonka. Ogólnie rzecz biorąc dyfuzja jest najbardziej charakterystyczna dla leków o małej strukturze cząsteczek. Ich ruch napędzany jest wyłącznie przez energię kinetyczną i trwa do momentu osiągniecią stanu równowagi stężeń. Gdy układ osiągnie równowagę, stężenie substancji jest w przybliżeniu równe po obu stronach membrany. Bierna dyfuzja przebiega bez udziału nośnika i nie jest procesem wysyconym (procesy oparte na wysyceniu są zwykle ograniczone do pewnej szybkości działania przez różne czynniki). Dlatego też zdecydowana większość leków osiąga układ krwionośny właśnie przez dyfuzję bierną. Leki dobrze rozpuszczalne w tłuszczach łatwo przechodzą przez błony biologiczne. Natomiast te rozpuszczalne w wodzie przenikają przz błonę komórkową za pośrednictwem kanałów wodnych. Niektóre leki przypominające związki występujące w przyrodzie są wchłaniane przez transport pośredniczący przy pomocy nośnika. Proces ten wymaga obecności białka transportowego, które aktywnie przenosi lek przez membranę wykorzystując mechanizm “pompy”. Ta metoda absorpcji jest ograniczona przez dostępność nośnika oraz podlega wysyceniu. Wymaga on również pewnych nakładów energii i może przebiegać przeciwnie do gradientu stężeń.

Istnieje szereg czynników, które mogą wpływać na wchłanianie. Warunkiem koniecznym jest oczywiście przepływ krwi. Pacjentowi, który jest w szoku lub ma objawy zatrzymania krążenia leki muszą zostać podane dożylnie aby osiągnąć pożądany efekt z uwagi na obniżone ciśnienie krwi. Absorpcja w najwiekszym stopniu przebiega w jelicie cienkim z powodu jego największej powierzchni i tym samym wiekszym przepływie krwi. Znaczące upośledzenie wchłaniania może powstac wskutek gdy pewne fragmenty jelita cienkiego zostały usunięte z przyczyn medycznych. Czas kontaktu z nabłonkiem błony śluzowej układu pokarmowego jest również bardzo waznym czynnikiem w absorpcji leku. U osób z bardzo szybkim ruchem jelitowym (np. wskutek biegunki) będzie mocno zaburzało absorpcję leku. I odwrotnie – wszystko co opóźnia opróżnianie żołądka (np. obfity posiłek) również może potencjalnie opóźnić wchłanianie leku. Niektóre substancje wykazują interakcje typu lek-żywność lub lek-lek. Specyficzne zwiazki z pożywienia mogą łączyc się z lekiem opóźnając jego absorpcję. Dobrym tego przykładem jest np. interakcja między tetracyklinami a produktami mlecznymi lub preparatami na nadkwaśność i zgagę. Chociaż nadmierna ekspozycja na kwas żołądkowy może mieć negatywny wpływ na działanie niektórych leków, u pacjentów z bardzo niskim poziomem kwasu żołądkowego (achlorhydria) może wystąpić niewystarczający stopień rozpuszczania tabletek, co wiąże się również ze słabą absorpcją. Przypadłość ta występuje głównie u osób w podeszłym wieku.

Dystrybucja (ang. Distribution)

Dotyczy tego, w jaki sposób lek rozprzestrzenia się po organizmie.

• Biodostępność (F), która odnosi się do stężenia leku w miejscu działania (w przypadku nootropów będzie to mózg).
• Objętość dystrybucji (VD), która odpowiada stopniowi wchłonięcia przez tkankę tłuszczową. Jest to istotne, ponieważ ilość dostępnego leku jest ilością, która jest obecna we krwi.
• Wiązanie z białkami odnosi się do ilości leku we krwi, która jest związana z białkami, takimi jak albumina – w tej postaci lek jest nieaktywny. Białka te działają jak nośniki leku, zapobiegając jego degradacji. W przypadku, gdy leki konkurują o wiązanie z białkami lub w przypadku przewlekłego niedożywienia, prowadzącego do obniżenia produkcji białek osocza, istnieje możliwość, że poziomy leku we krwi będą podwyższone.

Gdy lek zostanie zaabsorbowany do krwioobiegu, może być rozprowadzony po calym organizmie. Etap ten nazywamy dystrybucją i jest on procesem odwracalnym. Podczas gdy pewna część substancji może oddziaływac na receptory błon komórkowych lub wewnątrz komórek, pozostała część może wracać do krwioobiegu. Dystrybucja leku z układu krwionośnego do miejsca docelowego uzależniona jest głównie od przepływu krwi, przepuszczalności naczyń, stopnia wiązania leku do białek i tkanek oraz jego stopnia rozpuszczania w tłuszczach. Przepływ krwi do różnych narządów ciała nie jest równomierny. Najważniejsze narządy tj. mózg, wątroba czy nerki otrzymują jej najwięcej. Mniejszą dostępność do niej mają mięśnie szkieletowe oraz kości a najmniejszą tkanka tłuszczowa. Jeżeli głównym czynnikiem decydującym o dystrybucji leku byłby przepływ, należałoby oczekiwać jego największych stężeń właśnie w mózgu i wątrobie. W rzeczywistosci jednak tylko niektóre substancje charakteryzują się dobrą dystrybucją w obszarach układu nerwowego. Anatomia struktury sieci naczyń włosowatych w mózgu tworzy istotną barierę dla przejścia wielu leków i jest powszechnie określana jako bariera krew-mózg. Jest ona rezultatem adaptacji mózgu na przestrzeni ewolucji i chroni tkankę mózgu przed inwazyjnym działaniem substancji obcych. Aby lek łatwo mógł przekroczyć tą barierę, jego struktura musi być relatywnie mała, musi on rozpuszczać się w tłuszczach lub musi być przenoszony przez nią na drodze transportu pośredniczącego. To wyjaśnia, dlaczego małe i dobrze rozpuszczalne cząsteczki gazów znieczulających łatwo penetrują mózg czego efektem jest anestezja podczas gdy większe cząsteczki rozpuszczalne w wodzie antybiotyków tj. penicylina przenika do ośrodkowego układu nerwowego w dużo mniejszym stopniu.

W porównaniu do nieprzepuszczalnych naczyń włosowatych w mózgu, ściany naczyń w wątrobie i śledzionie mają bardziej dostępną budowę. Naczynia włosowate mają spore luki, co umożliwia dużym strukturom białkowym penetrację. Budowa ta jest dobrze przystosowana do funkcji wątroby – kluczowego miejsca produkcji białek oraz ośrodka, w którym następują przemiany chemiczne wielu związków. W celu własciwego funkcjonowania, wątroba musi wykazywać dobrą biodostępność dla aminokwasów, cukrów oraz innych dużych struktur pochodzących z układu krwionośnego. Substancje te po przemianie muszą ponownie powrócić do krwi.

Krew składa się z wielu elementów, takich jak osocze, czerwone i białe krwinki oraz białka osocza. Większość leków w różnym stopniu, odwracalnie wiąże się z białkami osocza. Albumina wykazuje największą zdolność do ich wiązania. Zjawisko to wpływa na dystrybucję leku do tkanek, gdyż tylko lek, który nie jest związany może je penetrować, wiązać się z receptorami oraz wywierać końcowy efekt. W momencie gdy niezwiązana forma leku uwalniana jest z układu krwionośnego, jego część związana jest również stopniowo uwalniana. Mechanizm ten warunkuje równowagę między formą związaną i niezwiązaną, a jej stopień jest charakterystyczny dla każdej substancji w oparciu o powinowactwo do białek osocza. Jak widać albumina jest czynnikiem tworzącym rezerwuar podanego leku. Niektóre substancje wykazują wysokie powinowactwo do wiązania z białkami osocza na poziomie 95-98%. W takich przypadkach, gdy dodatkowo występuje niski poziom albumin (w przypadku niedożywienia lub przewlekłej choroby) może dojść do zatrucia z uwagi na mniejszy niż normalnie potencjał do związania leku. Wtedy też ilość całkowita wolnego leku osiąga niebezpiecznie wysokie stężenia. Dlatego też ważna jest kontrola albuminy w surowicy w przypadku substancji mających duże powinowactwo do wiązania z białkiem osocza. Rywalizacja o miejsce wiązania jest jednym z ważnych czynników, który powoduje interakcje. Jeżeli stosuje się dwie substancje o wysokich wskaźnikach wiązania z białkiem, zajdzie reakcja konkurencyjna przy wiązaniu z albuminą. Lek z większym potencjałem zwiąże się z nią zaburzając tym samym stosunek wolnej formy do związanej drugiego leku. W konsekwencji druga substancja będzie bardziej dostępna podczas dystrybucji do miejsc docelowych wywołując efekty uboczne.

Innymi zmiennymi, które mogą znacząco wpływać na dystrybucję to: budowa ciała, problemy kardiologiczne (tj. niewydolność serca) oraz wiek użytkownika. Wszystkie te czynniki wpływają na objetość dystrybucji leku (Vd) i odgrywają znaczaca rolę przy określaniu odpowiedniego dawkowania. Objętością dystrybucji nazywamy hipotetyczną objętość potrzebną do rozprowadzenia leku po całym organizmie, w oparciu o stężenie w surowicy w próbce krwi. Przykład: zakładamy, że dawka 1 grama badanego leku zostaje podana drogą iniekcji dożylnej. 30 minut później stężenie w serum (Cp) wynosi 25 mcg/ml. Jeżeli lek byłby równomiernie rozprowadzany po organizmie, pozorna objętość wyniosłaby 40 litrów odnosząc się do całej dawki leku: Cp = Dawka (ilość w organizmie) / Vd.

Organizm dorosłego człowieka składa się w 60% z wody. Waga przeciętnego człowieka wynosi 70 kg i zawiera ok. 42 litry wody. Całkowitą jej zawartość można podzielić na 3 obszary: płyn zawarty w krwioobiegu stanowi ok. 5 litrów czyli ok. 9% objętości średniej wagi dorosłego człowieka. Całkowita ilość wody pozakomórkowej zawiera w sobie objetość osocza oraz płyn przestrzeni pośredniej i wynosi 14 litrów. Płyn wewnątrzkomórkowy stanowi pozostałe 28 litrów. Substancje o dużej masie cząsteczkowej, które dodatkowo są silnie hydrofilowe (z silnym powinowactwem do wody) zazwyczaj pozostają w układzie krążenia oraz w organach z dużym dostępem do krwi. Mają one mniejszą objętość dystrybucji. W przeciwieńswie do nich – lipofilowe substancje o małej budowie mają dużą objętość dystrybucji. 

Objętość dystrybucji staje się bardzo istotna w przypadku określania dawki w przeliczaniu na masę. Niska i otyła kobieta ważąca 120 kg nie będzie mogła otrzymać takiej samej dawki antybiotyku aminoglikozydowego co wysoki i umięśniony mężczyzna o tej samej wadze. Dzieje się tak dlatego, że większa część ciała kobiety będzie składać się z tłuszczu, a antybiotyki takiego typu rozpuszczają sie w wodzie, więc wieksza jego część pozostanie przede wszystkim w płynie zewnątrzkomórkowym. Dlatego też dawkowanie musi zostać określone względem skorygowanej masy ciała, która będzie lepiej odzwierciedlać objętość pozakomórkowych płynów w organizmie. Dawkowanie w przypadku dzieci i niemowląt również zasługuje na specjalną uwagę. W ich przypadku nie można również określać dawkowania traktując ich jako “małych dorosłych” czyli bazując tylko na niższej masie. Budowa ciała dziecka różni się znacząco od budowy dorosłego człowieka – zawiera znacznie wyższy procent wody oraz mniejszy procent mięśni oraz tłuszczu. Poziom albuminy również może znacznie mniejszy, szczególnie u noworodków. Te zmiany znacząco wpływają na wartości objętości dystrybucji i tym samym na dawkowanie.

Metabolizm (ang. Metabolism)

Dotyczy szlaków biochemicznych, w których cząsteczki leku są rozkładane lub zmienia się ich struktura.

• Wątroba jest głównym miejscem metabolizmu leków.
• Cytochrom P450 jest kluczową grupą enzymów w wątrobie, która odpowiada za degradację wielu leków. Do poszczególnych enzymów zalicza się 2C9, 2D6, 3A4 itd. Jeśli zdarzy się, że 2 leki konkurują o ten sam enzym, istnieje możliwość, że dojdzie do ich interakcji. Zrozumienie zasad działania CYP450 oznacza zrozumienie większości interakcji pomiędzy lekami.
• Inne leki mogą podlegać alternatywnym szlakom metabolizmu wątrobowego (poprzez wątrobę, np. utlenianie) lub metabolizmu pozawątrobowego (np. proteoliza).
• Proleki są związkami macierzystymi, które są nieaktywne w stanie, w którym są spożywane, ale uaktywniają się, kiedy podlegają procesom metabolicznym. Zazwyczaj odbywa się to poprzez odcięcie części cząsteczki. Związki aktywne, również, mogą mieć aktywne metabolity. Miej to na uwadze, ponieważ metabolity mogą kontynuować przyczynianie się do efektów farmakodynamicznych leku.

Substancje mogą być wydalane z organizmu albo w formie niezmienionej poprzez nerki lub mogą podlegać zmianom do formy prostszej na drodze metabolizmu i dopiero wtedy ulegać eliminacji. Wszystkie substancje absorbowane z przewodu pokarmowego kierowane są bezpośrednio do krążenia wrotnego skąd całość doprowadzana jest do wątroby. Narząd ten przystosowany jest do usuwania toksyn z organizmu oraz jest głównym miejscem metabolizowania leków, jednakże niektóre z nich mogą ulegać biotransformacji również w innych tkankach. Nerki nie mogą wydalać skutecznie leków dobrze rozpuszczalnych w tłuszczach, które łatwo przechodzą przez błony komórkowe, ponieważ są one ponownie wchłaniane w ostatnim etapie filtracji. Dlatego też związki te muszą najpierw zostać zmetabolizowane w wątrobie do postaci rozpuszczalnych w wodzie i dopiero wtedy mogą zostać usunięte z organizmu. Istnieją dwa rodzaje procesów metabolicznych, którym ulegają leki w wątrobie. Część z nich ulega jednemu typowi, inne są wydalane na drodze obydwu procesów.

W pierwszym typie leki są przekształacane w formy bardziej polarne na drodze reakcji redoks lub hydrolizy. Reakcje te wymagają obecności enzymów metabolicznych, najcześciej tych z systemu enzymatycznego cytochromu P450, który to spełnia rolę katalizatora. W przypadku takich reakcji poziom metabolizmu ograniczony jest ilością danego enzymu w danym czasie w wątrobie. W tym przypadku metabolizm zalicza się do procesu polegającego na wysyceniu. Oznacza to, że wskaźnik konwersji będzie utrzymywał się na normalnym poziomie tak długo, jak długo w układzie będzie dostępny dany enzym. W innym wypadku tempo metabolizmu zostanie spowolnione do czasu gdy enzym będzie ponownie dostępny. Dla normalnych dawek większości substancji reakcje tego typu nigdy nie osiągają pełnego wysycenia. Jednak istnieją przypadki, gdzie dawki mogą osiągnać pułap punktu wysycenia enzymów. W takim punkcie stężenie substancji we krwi wzrasta wykładniczo w kierunku toksyczności. Do takich przykładów zalicza się alkohol lub fenytoina. 

Drugi typ metabolizmu obejmuje reakcje sprzęgania. W takim przypadku lek przechodzi zmiany na drodze łączenia z innymi substancjami tj. kwas glukoronowy, kwas siarkowy, kwas octowy czy aminokwasy. Glukuronidacja jest najczestszą reakcją koniugacji. W wyniku sprzęgania związek staje się lepiej rozpuszczalny w wodzie i dzięki temu łatwiej wydalany przez nerki. Metabolity są najczęściej biologicznie nieaktywne. Czesto zdarza się, że lek wprowadzany jest do układu w postaci nieaktywnego związku, tzw. “proleku” w celu poprawy biodostępności czy zmniejszenia efektów ubocznych. Dopiero na drodze metabolizmu prolek jest konwertowany do formy aktywnej. Przykład: Fosfenytoina jest prolekiem fenytoiny, leku stosowanego przy zaburzeniach z napadami padaczkowymi. Fosfenytoina jest łatwiej i szybciej wchłaniana od fenytoiny przy podaniu domięśniowym i może być skuteczniej wykorzystana w sytuacjach krytycznych bez konieczności zakładania cewnika dożylnego.

Metabolizm leków może znacznie różnić się między grupami ludności zamieszkujących różne obszary. Niedobory pewnych enzymów charakterystycznych w metabolizmie danych leków powodują obniżenie tolerancji na ich działanie. Przykład: wielu Azjatów i rdzennych Amerykanów mają spore trudności w metabolizmie substancji, które wymagają acetylowania np. etanolu. Osoby te wykazują niską tolerancję na ten typ substancji i szybciej odczuwają ich skutki uboczne względem innych użytkowników. Kolejną ważną zmienną, która wpływa na metabolizm jest wiek. Czynność narządów ulega stopniowemu pogorszerszeniu kiedy przybywa lat. Dlatego też osoby starsze źle mogą znosić oddziaływanie substancji wymagajacych specyficznego metabolizmu. Ta sama kwestia dotyczy też osób bardzo młodych, u których dobrze nie wykształciły się układy narządów. Warto również wspomnieć o interakcjach jakie mogą wystąpić między dwoma lekami, które są metabolizowane przez ten sam system enzymatyczny w wątrobie. Z uwagi na to, że istnieje pewien limit dostępności enzymów dla metabolizmu, nadmiar leków pozostanie aktywny i swobodnie będzie wywierał wpływ na inne części ciała. Zazwyczaj z dwóch rodzajów substancji, które są metabolizowane przez ten sam układ enzymatyczny, jedna ma wyższe powinowactwo do enzymu co skutkuje podwyższeniem poziomów drugiej. W niektórych przypadkach metabolizowany lek indukuje zwiekszenie produkcji enzymów co skutkuje powstaniem podłoża do kolejnej interakcji, a mianowicie może skutkować szybszym usuwaniem leku oraz potrzebę zwiększenia jego dawki. Dobrym przykładem substancji, która stymuluje wytwarzanie enzymów metabolizujących jest fenobarbital, lek stosowany w leczeniu niektórych form epilepsji.

Eliminacja (ang. Elimination)

Dotyczy tego, w jaki sposób związek macierzysty i jego metabolity usuwane są z organizmu. Istnieją dwa główne szlaki eliminacji: wątrobowy (kałowy) i nerkowy (przez nerki; oddawanie moczu).

• Dysfunkcja któregokolwiek z tych układów mogłaby prowadzić do akumulacji leków, które są wydalane danym szlakiem i prawdopodobnie nasilać skutki uboczne.
• Niektóre leki mogą być wydalane poprzez alternatywne szlaki, jeśli główny szlak eliminacji jest upośledzony.
• Idealna dawka leku pozwala osiągnąć poziomy powyżej MEC, ale nieprzekraczające MTC.

Gdy dystrybucja przyjętego leku po całym organizmie dobiegnie końca, musi nastąpić jego systematyczne usuwanie. Całkowite usunięcie substancji z układu nazywa się eliminacją. Etap ten obejmuje zarówno metabolizm leku, wydalanie przez nerki oraz w znacznie mniejszym stopniu przechodzenie do żółci. Usuwanie z moczem jest jedym z najwazniejszych mechanizmów usuwania leku. Nerki spełaniją rolę filtra dla krwi, a tworzenie moczu jest procesem związanym z usuwaniem substancji odpadowych z organizmu. Krew wpływa do nerek przez tętnice, a następnie jest filtrowana przez kłębuszki nerkowe. Przesącz kłębuszkowy jest zagęszczany, a substancje są usuwane przechodząc przez cewkę nerkową tworząc mocz. Związki chemiczne, które nie łączą się z albuminą również są filtrowane do kłębuszkowego przesączu. Z kolei ta część leków, która nie jest przekształcona w wątrobie w związki rozpuszczalne w wodzie, pod koniec procesu filtracji zostaje zaabsorbowana spowrotem do krwioobiegu i wędruje ponownie po całym ciele. Związki rozpuszczalne w wodzie zostają wydalane z moczem. Kiedy lek jest podawany systematycznie, całkowita jego ilość w ciele wzrasta do pewnego poziomu i następuje jego stabilizacja. W tym punkcie ilość leku przyjmowana jest równa ilości wydalanej przez wątrobę oraz nerki. Jest to stan równowagi a poziomy leku utrzymują niezmienne wartości, do momentu zmiany dawki, przerwy w podawaniu substancji lub niewydolności któregoś z organów biorących udział w eliminacji. Lecznicze działanie substancji jest ściśle skorelowane w określonym przedziale stężenia leku w surowicy w stanie równowagi, który jest ciągle monitorowany przez wykwalifikowane osoby i dostosowywany do zachowania odpowiedniej reakcji organizmu pacjenta.

Całkowite usunięcie leku z organizmu zależy od prawidłowej pracy wątroby oraz nerek. Głównym narzędziem w eliminacji są nerki, ale wątroba również pełni nieocenioną rolę poprzez mechanizm metabolizmu i wydalania w postaci kału. Gdy pacjent ma zaburzenia czynnosci nerek lub inny problem, który wydłuża okres półtrwania leku, wymagana jest modyfikacja dawkowania. Jeżeli ilość przyjmowanej substancji nie ulegnie zmiane, będzie się ona akumulować. W przypadku niewydolności któregoś z organów, lub gdy ograniczony jest dopływ krwi do narządów, dobór odpowiedniej dawki jest skomplikowany. Leki, których działanie jest uzależnione od wydalania poprzez nerki, nie są dobrym wyborem dla osób z ich niewydolnością. Analogicznie – pacjenci z niewydolnością wątroby lepiej tolerują leki, które są usuwane wyłącznie poprzez nerki. Wiek również odgrywa istotną rolę w kwestii wydalania – u bardzo młodych ludzi i u osób w podeszłym wieku zauważa się o wiele słabsze możliwości wydalania (w przypadku młodego organizmu związane jest to z niewystarczająco rozwiniętymi narządami a w przypadku osób starszych – z uwagi na pogorszenie ich funkcjonalności). Interakcje między substancjami polegające na rywalizacji w procesach metabolicznych również znacząco bedą wpływać na szybkość eliminacji. Jak widać istnieje sporo czynników, które znacząco wpływają na etap usuwania substancji z organizmu co wiąże bezpośrednio z prawidłową oceną co do dawkowania. Dlatego niezwykle istotne jest zrozumienie tych mechanizmów, szczególnie w przypadku przyjmowania kilku substancji równocześnie.

Toksykologia (ang. Toxicology)

Zajmuje się badaniem szkodliwości substancji oraz mechanizmów poprzez jakie mogą one do niej prowadzić.

• “Dawka czyni truciznę” – każdy czynnik ma potencjał bycia szkodliwym, w zależności od dawki.
• Minimalne stężenie toksyczne (MTC, ang. minimum toxic concentration) jest poziomem, przy którym toksyczność leku staje się klinicznie istotna. Jest ono często porównywane do minimalnego stężenia skutecznego (MEC, ang. minimum effective concentration), przy którym pożądane efekty działania leku stają się widoczne. Zakres pomiędzy MTC i MEC jest zakresem terapeutycznym. Im węższy zakres terapeutyczny, tym większe ryzyko toksyczności.
• Do niektórych mechanizmów działania antidotum można zaliczyć wiązanie toksycznej cząsteczki, zapobieganie wzbudzaniu receptorów przez tą cząsteczkę lub pobudzanie procesów naprawczych (np. przeciwutleniacze).

Podsumowanie

• Mechanizmy odpowiadają za to, w jaki sposób leki oddziałują na nasz organizm. Większość leków działa poprzez oddziaływanie na receptor.
• Farmakokinetyka jest nauką badającą zmiany, jakim podlegają leki po ich wprowadzeniu do organizmu. Dzieli się ją na 5 głównych obszarów: wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, eliminację i toksykologię.
• Farmakodynamika zajmuje się efektem działania leku, takim jak np. ograniczenie objawów depresji.
• Zrozumienie mechanizmów i farmakokinetyki leków może być przydatne w opracowywaniu produktów łączonych, w których dla osiągnięcia optymalnego efektu farmakodynamicznego wykorzystuje się cechy każdego z czynników.

Literatura cytowana

1. Guillaume Chevereau & Tobias Bollenbach “Systematic discovery of drug interaction mechanisms”, Quantitative Biology & Dynamical Systems; Pharmacology & Drug Discovery Mol Syst Biol. (2015) 11: 807
2. Alberts B, Johnson A, Lewis J “Signaling through Enzyme-Linked Cell-Surface Receptors Molecular”, Biology of the Cell. 4th edition.
3. Joy Bellis Sakai PharmD “Practical Pharmacology for the Pharmacy Technician” Wolters Kluwer; 1 edition (June 20 2008) 
4. Levêque D1, Lemachatti J, Nivoix Y, Coliat P, Santucci R, Ubeaud-Séquier G, Beretz L, Vinzio S. “Mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions” Rev Med Interne. 2010 Feb;31(2):170-9. doi: 10.1016/j.revmed.2009.07.009. Epub 2009 Sep 8.
5. Kathryn Corrie, Jonathan G. Hardman “Mechanisms of drug interactions: pharmacodynamics and pharmacokinetics”; Anaesthesia & Intensive Care, April 2011Volume 12, Issue 4, Pages 156–159
6. David Secko “Cell-surface receptors: A biological conduit for information transfer”; The Science Creative Quarterly. 
7. Spiegel AM. “Defects in G-Protein-Coupled Signal Transduction in Human Disease.” Annu Rev Physiol 1996; 58:143-70.
8. Narendra Tuteja “Signaling through G protein coupled receptors” Plant Signal Behav. 2009 Oct; 4(10): 942–947.
9. Brian K. Kobilka “G Protein Coupled Receptor Structure and Activation”; Biochim Biophys Acta. 2007 Apr; 1768(4): 794–807.
10. Flavio Guzman, MD. “Pharmacodynamics animation: full agonists, partial agonists, inverse agonists, competitive antagonists and irreversible antagonists.” Pharmacology Corner.
11. Terry Kenakin “Agonists, partial agonists, antagonists, inverse agonists and agonist/antagonists?” Trends in pharmacological Science. Volume 8, Issue 11, November 1987, Pages 423-426
12. Matthew P. Doogue and Thomas M. Polasek “The ABCD of clinical pharmacokinetics” Ther Adv Drug Saf. 2013 Feb; 4(1): 5–7.
13. Vajjah P1, Isbister GK, Duffull SB. “Introduction to pharmacokinetics in clinical toxicology.” Methods Mol Biol. 2012;929:289-312.
14. Gerlie Gieser, Ph.D., (CDER) FDA 2013 “Clinical Investigator Training Course: Clinical Pharmacology 1: Phase 1 Studies and Early Drug Development”, Published on Jan 19, 2016
15. http://pharmaxchange.info/press/2011/04/pharmacokinetics-basics-absorption-distribution-metabolism-and-excretion/
16. http://pl.freepik.com/darmowe-zdjecie/cia%C5%82o-ludzkie-komorki-w-niebieskich-kolorach_929228.htm