Flmodafinil (CRL-40,940)

Nazwa IUPAC: 2-[bis(4-fluorofenylo)metylosulfonylo]acetamid

Synonimy: Flodafinil, Lauflumide, Fluoromodafinil, Flmodafinil, Bisfluoromodafinil, N-deshydroksyl Fladrafinil, bis-(p)-fluoromodafinil, (2-amino-2-oksoetylo)[bis(4-fluorofenylo)metylo]sulfoniolan

Nr CAS: 90280-13-0

Produkt nie do spożycia przez ludzi

FLMODAFINIL - CO TO JEST?

CRL-40,940 (Flmodafinil, Lauflumide) jest pochodną modafinilu, leku stosowanego u narkoleptyków poprzez zwiększanie uwagi i zmniejszanie chęci na sen. CRL-40,940 jest klasyfikowany jako psychotoniczny i eugeroiczny i wykazuje podobne, ale nieco silniejsze efekty niż modafinil w modelach zwierzęcych.

Chemicznie, CRL-40,940 (Lauflumid) jest pochodną bis(p-fluoro)modafinilu i jest czasami określana jako bisfluoromodafinil lub Flmodafinil.

Modafinil, Adrafinil, Flmodafinil (CRL-40,940) i CRL-40,941 należą do tej samej rodziny eugeroików, które zostały odkryte pod koniec lat siedemdziesiątych przez francuskie „Laboratorie Lafon” dr Michela Jouveta. W Lafon zespół badawczy dokonał kilku obserwacji nowo zsyntetyzowanej grupy leków. Z ich patentu:

„U człowieka, a zwłaszcza osób starszych, zaobserwowano, że… CRL-40,940… podawany w postaci żelów lub tabletek - każda zawiera 100 do 200 mg substancji czynnej, w ilości od 1 do 3 żelów lub tabletek dziennie - dały doskonałe rezultaty jako substancje pobudzające. "

Niedawno CRL-40,940 został ponownie opatentowany pod inną nazwą (Lauflumide). Patent opisuje Lauflumide jako:

„… [A] nowatorskie leczenie ADHD, narkolepsji i idiopatycznej hipersomnii, które zapewniłoby lepsze wyniki niż te uzyskane przy obecnych terapiach opartych na psychostymulantach, leczyłoby objawy oporne na obecne terapie bez efektu odbicia i miałoby niską toksyczność”.

Patent na Laufumide opisuje nieoczekiwaną syntezę cząsteczki, która jest podobna zarówno do Adrafinilu, jak i Modafinilu, ale z większą skutecznością niż obie cząsteczki i mniejszą liczbą skutków ubocznych. Laufumid (2-((bis(4-fluorofenylo)metano)sulfinylo)acetamid) został wyraźnie opisany jako niezwiązany ze związkami amfetaminopodobnymi i bez żadnych skutków ubocznych amfetamin.

Ponadto w patencie opisano Flmodafinial (Lauflumide, CRL-40,940) jako 20 razy bardziej skuteczny niż Adrafinil i 4 razy silniejszy niż Modafinil. Naukowcy zasugerowali, że Lauflumide może stanowić nowatorską alternatywę terapeutyczną dla metylofenidatu i amfetaminy w ADHD i modafinilu w narkolepsji i idiopatycznej hipersomnii, z długotrwałą skutecznością w osoczu od 6 do 7 godzin. 

W przeciwieństwie do Adrafinilu, CRL-40,941 posiada również interesujące właściwości antyagresywne w testach na zwierzętach. U myszy LD-0(maksymalna nieśmiercionośna dawka) CRL 40 941 jest wyższa niż 512 mg / kg, a LD50 jest wyższa niż 1024 mg/kg. 

MECHANIZM DZIAŁANIA

Uważa się, że sposoby działania, za pomocą których Flmodafinil wywiera swoje działanie, są złożone i nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. Dotyczy to również modafinilu i adrafinilu. Poniższy opis sposobów działania modafinilu pochodzi z badania z 2011 roku nad tym związkiem i kilkoma jego analogami strukturalnymi:

„Kilka badań sugeruje, że modafinil moduluje aktywność receptorów hipokretyny, histaminy, α-adrenergicznego, γ-aminomasłowego (GABA) i / lub receptorów glutaminianu. Ponadto wykazano, że modafinil wiąże transporter dopaminy (DAT) i blokuje wychwyt zwrotny dopaminy zarówno in vitro, jak i in vivo, chociaż z niewielkim powinowactwem w porównaniu z kokainą.

Niedawno badania na ludziach, przy użyciu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), wykazały wiązanie modafinilu z DAT, co doprowadziło do spekulacji, że modafinil może mieć potencjał uzależniający. Jednak wyniki badań na zwierzętach są niejednoznaczne, co najmniej jedno badanie osób nadużywających środków pobudzających zgłasza podobne do kokainy działanie modafinilu, podczas gdy większość badań wskazuje na niską skłonność do nadużywania. ” 

 Racemiczny (±) Modafinil wykazywał Ki przy transporcie dopaminy (DAT) o wartości 2520 nM, podczas gdy racemiczny Flmodafinil (CRL-40,940, Lauflumid) miał Ki przy transporcie dopaminy (DAT) o wartości 2190nM2.

Co ważne, podczas badania profilu chemicznego CRL-40,940 przy użyciu chromatografii gazowej ze spektrometrią mas (GC-MS) może pojawić się możliwość wystąpienia niejasności związanych z analizą. Nowe badanie, opublikowane w 2017 roku, wykazało, że 1,1,2,2-tetrafenyloetan (TPE) często powstawał z powodu termicznej degradacji Flmodafinilu podczas ekspozycji na podgrzewany port do wstrzykiwania GC rozpuszczony w różnych rozpuszczalnikach. Mechanizm tego był następujący:

„… Zasugerowano, aby obejmowało wytwarzanie jonu benzhydryliowego i jego reakcję z tlenem sulfotlenkowym związku macierzystego w celu uzyskania związku pośredniego oksysulfoniowego”. [6]

BADANIA NA ZWIERZĘTACH

Zgodnie z nowym patentem na Lauflumide (CRL-40,940, Flmodafinil) ma on znaczną przewagę w porównaniu z Modafinilem w teście T-labiryntu.

Według patentu test labiryntu T jest skuteczną metodą badania zdolności oczekiwania szczurów. W teście labiryntu T szczury mają wybór między szybką i natychmiastową nagrodą za pożywienie a dużą, ale opóźnioną nagrodą. U dorosłych szczurów rasy Wistar leki przeciwdepresyjne, takie jak SSRI i inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny, zwiększają odsetek wyborów na duże, ale opóźnione nagrody, wskazując na poprawę zdolności oczekiwania (lub spadek impulsywności).

Test impulsywności jest odpowiedni do testowania ulepszeń wprowadzanych przez leki stosowane w leczeniu ADHD. Poprawa wyników w labiryncie T wskazuje, że substancja zmniejsza impulsywność i w konsekwencji może być stosowany w leczeniu ADHD. Metylofenidat i d-amfetamina są używane jako produkt odniesienia w tym samym doświadczeniu.

W eksperymencie jako produkty referencyjne zastosowano metylofenidat i d-amfetaminę. Zarówno w postaci racemicznej, jak i postaci D ((+) enancjomer), zdolność oczekiwania młodych szczurów rasy Wistar uległa poprawie po 3 dawkach. Lauflumid był co najmniej tak samo skuteczny jak metylofenidat i d-amfetamina w poprawie zdolności oczekiwania u młodych szczurów rasy Wistar poddanych testowi T-labiryntu. Zarówno Mazindol, jak i Flmodafinil były skuteczniejsze niż Modafinil w poprawie zdolności oczekiwania w teście T-labiryntu.

Co ciekawe, przewiduje się, że CRL-40,940 (Flmodafinil) będzie głównym aktywnym metabolitem CRL-40,941 (Fladrafinil). W podobny sposób do CRL-40,940 zaobserwowano, że ten związek (CRL-40,941) ma podobne, ale silniejsze działanie niż Modafinil i Adrafinil. Zespół badawczy Laboratoires Lafon odkrył, że ma podobne właściwości psychotoniczne i eugeroiczne do dwóch związków referencyjnych, ale ma dwie wyjątkowe zalety: znaczące właściwości przeciwagresywne i lepszą biodostępność po podaniu doustnym. W rezultacie stwierdzono, że modele zwierzęce prezentowały CRL-40,940 i CRL-40,941 jako silniejsze niż Adrafinil. [7]

Powyższe badania mają charakter typowo informacyjny oraz były wykonawane z udziałem róznych partii substancji, innych niż dostępny w ofercie sklepu. Dlatego tez nie można ich traktować jako wiarygodne źródło informacji na temat produktu dostępnego w naszej sprzedaży oraz sugestię co do jego spożywania. Informacje zawarte w opisach nie są zatwierdzone przez GIF, GIS oraz EFSA i nie mają na celu leczenia, diagnozowania lub zapobiegania jakiejkolwiek chorobie.

LITERATURA CYTOWANA

[1] Acetamide, 2-[[bis(4-fluorophenyl)methyl]sulfinyl]-. (2018). PubChem Open Chemistry Database: U.S. National Library of Medicine, National Center for Biotechnology Information. Available online from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/13271852/ [Accessed 10 October 2017]

[2] n.a. (n.d.). Patent application number CA1199916 A1. US Patent Office. Data provided by IFI CLAIMS Patent Services. Available online from: https://www.google.com/patents/CA1199916A1?cl=en 

[3] Konofol E. (2011). Lauflumide and the enantiomers thereof, method for preparing same and therapeutic uses thereof: US 20130295196 A1. US Patent Office. Available online at: https://www.google.com/patents/US20130295196 [Accessed 10 October 2017]

[4]  Cao J, Prisinzano TE, Okunola OM, et al. (2011). SARs at the Monoamine Transporters for a Novel Series of Modafinil Analogues. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2(1):48-52. 

[5] Lafon, L. (1986). Patent application number CA19830429261 19830531. US Patent Office. ESpaceNet Patent Search. Available online from: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=CA&NR=1199916

[6] Dowling G, Kavanagh PV, Talbot B, O'Brien J, Hessman G, McLaughlin G, Twamley B, Brandt SD. (2017). Outsmarted by nootropics? An investigation into the thermal degradation of modafinil, modafinic acid, adrafinil, CRL-40,940 and CRL-40,941 in the GC injector: formation of 1,1,2,2-tetraphenylethane and its tetra fluoro analog, Drug Test Anal, 9(3):518-528. 

[7] Lafon L. (1984). Patent Application number: US19830498592 19830526. US Patent Office. ESpaceNet Patent Bibliography. Available online from: https://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?CC=US&NR=4489095&KC=&FT=E&locale=en_EP